一种具有尺寸调控的纳米载体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有尺寸调控的纳米载体及其制备方法和应用，该纳米载体是使用聚己内酯

【技术实现步骤摘要】
一种具有尺寸调控的纳米载体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种具有尺寸调控的纳米载体及其制备方法和应用，属于生物医用高分子聚合物材料


技术介绍

[0002]有研究表明，纳米载体进入血液循环后，为了使纳米载体能够高效地在肿瘤内富集，纳米粒子的尺寸被限制在100～200nm之间，尺寸太小会因血管渗漏或肾代谢而快速排出体外，尺寸过大则会被体内的生物屏障滞留。然而小尺寸纳米载体在肿瘤内具有良好的组织穿透性是当下的一种共识，小尺寸纳米载体能够有效地穿透到肿瘤组织深处，并取得理想治疗效果。这种纳米药物尺寸上的矛盾性严重限制了普通纳米载体的治疗效率，因此探索智能纳米载体在确保纳米药物能够实现在肿瘤内富集的前提下，提高其向肿瘤其向肿瘤深处的递释效率，是纳米药物提高化疗治疗效果所必具的属性。
[0003]因此，通过对纳米材料的设计，使其在注射到体内时维持较大尺寸(100～200nm)，进入肿瘤后变为较小尺寸(＜50nm)，可以有效解决纳米材料在肿瘤内富集与渗透的难题。这一尺寸策略在无机纳米材料中得到了验证，通过肿瘤响应的肽段将粒径在5nm左右的W
18
O
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纳米粒子交联成粒径约50nm的大球，从而实现了体内长循环时为大尺寸球，到达肿瘤后解体为小尺寸球，提升了纳米材料在肿瘤内的富集与渗透。然而，如何实现有机纳米材料在肿瘤内大小尺寸转换，是目前尚未解决的一个难题。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种具有尺寸调控的纳米载体，该有机纳米载体能在肿瘤内进行大小尺寸转换，解决纳米递释系统在血液循环和肿瘤穿透过程中的尺寸矛盾问题；本专利技术的第二目的在于提供构一种具有尺寸调控的纳米载体的制备方法，本专利技术的第三目的在于提供该具有尺寸调控的纳米载体在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0005]技术方案：本专利技术所述一种具有尺寸调控的纳米载体，所述纳米载体为LNPs，结构似“集束炸弹”，所述纳米载体LNPs是通过两端羧基化的肽段与SNPs纳米颗粒的
‑
NH2反应交联得到，所述SNPs纳米颗粒是由聚己内酯
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聚乙二醇
‑
氨基(PCL
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PEG
‑
NH2)采用水包油的方法合成。
[0006]其中，所述纳米载体LNPs含有肿瘤过表达的金属基质蛋白酶响应的肽段，利用此设计来进行尺寸调控。
[0007]其中，所述两端羧基化的肽段的氨基酸残基序列为HOOC
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Pro
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Leu
‑
Gly
‑
Val
‑
Arg
‑
Gly
‑
COOH，其中，Pro：脯氨酸；Leu：亮氨酸；Gly：甘氨酸；Val：缬氨酸；Arg：精氨酸。
[0008]其中，所述SNPs纳米颗粒的直径为5～15nm，纳米载体LNPs的直径为80～150nm。
[0009]本专利技术所述的具有尺寸调控的纳米载体的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)将PCL
‑
PEG
‑
NH2溶于二氯甲烷(DCM)中得到DCM溶液，取吐温80加入去离子水中得到水溶液，将DCM溶液逐滴加入水溶液中，超声搅拌乳化反应，真空抽去DCM，过滤，离心，
得到SNPs；
[0011](2)将两端羧基化的肽段加入制得的SNPs溶液中，加入1
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(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N
‑
羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo
‑
NHS)催化搅拌反应，得到LNPs。
[0012]其中，步骤(1)中，所述PCL
‑
PEG
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NH2与DCM的摩尔比为1：0.8～1.2。
[0013]其中，步骤(1)中，所述吐温80的质量分数为2％～8％。
[0014]其中，步骤(1)中，所述DCM与吐温80的体积比为1:0.2～5
[0015]其中，步骤(1)中，所述超声搅拌乳化反应过程需在冰浴条件下完成，乳化时间为2～20min，。
[0016]其中，步骤(1)中，离心的过程中洗涤1～5次。
[0017]其中，步骤(2)中，PCL
‑
PEG
‑
NH2与两端羧基化的肽段的质量比为1：0.8～2。
[0018]其中，步骤(2)中，两端羧基化的肽段、EDC与sulfo
‑
NHS的摩尔比为1:(0.5～4)：(0.5～4)。
[0019]其中，步骤(2)中，催化搅拌反应的温度为室温，催化搅拌的时间为6～48h。
[0020]本专利技术还包括所述具有尺寸调控的纳米载体在制备化疗癌症药物中的应用。
[0021]其中，所述纳米载体包覆阿霉素、紫杉醇或喜树碱中的任一种化疗药物。
[0022]本专利技术通过对有机纳米药物的设计，实现纳米药物尺寸与递释关系的统一。所述纳米载体LNPs由SNPs交联而成集束炸弹结构，纳米载体LNPs是通过两端
‑
COOH化肽段交联SNPs变大的；所述的纳米载体LNPs在体内长循环时具有与之相匹配的较大尺寸，到达肿瘤部位后，由于肿瘤微环境具有过表达金属基质蛋白酶的特性，故采用金属基质蛋白酶响应的肽段交联SNPs，纳米载体到肿瘤部位时达成由大变小的尺寸调控。肿瘤过表达的金属基质蛋白酶激发纳米载体进行尺寸调控，释放小型尺寸的纳米粒子，更有利于肿瘤穿透。本专利技术所述纳米药物通过尺寸调控在体内实现体内长循环与渗透统一的作用示意图如图1所示：由图1可以看出，大尺寸纳米载体LNPs实现肿瘤富集后，在肿瘤内被高表达的金属基质蛋白酶解体为小尺寸纳米载体SNPs，进而增强其在实体瘤内的穿透效果。
[0023]有益效果：本专利技术和现有技术相比，具有以下显著优点：
[0024](1)本专利技术的纳米载体LNPs一种可进行尺寸调控的有机纳米载体。
[0025](2)在肿瘤富集的前提下，具有金属基质蛋白酶激发的尺寸调控，释放小尺寸纳米粒子，提高纳米药物利用率的同时改善肿瘤的治疗效果。
附图说明
[0026]图1为本专利技术所述纳米药物通过尺寸调控在体内实现体内长循环与渗透统一的作用示意图；
[0027]图2为SNPs透射电镜(TEM)示意图；
[0028]图3为LNPs TEM示意图；
[0029]图4为血液中cy5.5的相对荧光度值随时间变化曲线图。
具体实施方式
[0030]下面结合附图和实施例对本专利技术作进一步说明。
[0031]实施例1
[0032]1)将20mg PCL
‑
PEG
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NH2溶于1mL二氯甲烷(DCM)中得到DCM溶液，取1mL吐温80(质量分数为6％)加入20mL去离子水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有尺寸调控的纳米载体，其特征在于，所述纳米载体为LNPs，结构似“集束炸弹”，所述纳米载体LNPs是通过两端羧基化的肽段与SNPs纳米颗粒的
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NH2反应交联得到，所述SNPs纳米颗粒是由PCL
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PEG
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NH2采用水包油的方法合成。2.根据权利要求1所述的具有尺寸调控的纳米载体，其特征在于，所述纳米载体LNPs含有肿瘤过表达的金属基质蛋白酶响应的肽段，利用此设计来进行尺寸调控。3.根据权利要求2所述的具有尺寸调控的纳米载体，其特征在于，所述两端羧基化的肽段的氨基酸残基序列为HOOC
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Pro
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Leu
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Gly
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Val
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Arg
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Gly
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COOH，其中，Pro：脯氨酸；Leu：亮氨酸；Gly：甘氨酸；Val：缬氨酸；Arg：精氨酸。4.根据权利要求1所述的具有尺寸调控的纳米载体，其特征在于，所述SNPs纳米颗粒的直径5～15nm，纳米载体LNPs的直径为80～150nm。5.一种权利要求1
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4任一项所述的具有尺寸调控的纳米载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将PCL
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PEG
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳森，沈灿，姜东升，钱苏梦，杨婷，叶玮，潘长江，魏言春，
申请(专利权)人：淮阴工学院，
类型：发明
国别省市：