一种药物递送系统及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术涉及生物技术领域，具体公开了一种药物递送系统及其制备方法和应用。所述药物递送系统包括壳

【技术实现步骤摘要】
一种药物递送系统及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物
，尤其是一种药物递送系统及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]目前，术后10
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50％的患者存在术后疼痛，持续的术后疼痛与延迟出院相关，从而严重降低了生活质量。因此，持续性术后疼痛的管理对于以患者为中心的临床诊疗至关重要。尽管多种麻醉药物(如局部麻醉剂、环氧合酶抑制剂和阿片类药物)可以在手术期间和术后不久控制疼痛，但即使在局限性疼痛情况下，阿片类药物仍然是术后疼痛管理的主要手段。但是阿片类药物副作用明显，包括恶心、皮肤瘙痒、便秘、成瘾、耐受性差、注意力无法集中等，过量服用甚至致命。尽管局部麻醉剂可用于缓解术后疼痛，但作用时间有限，过量使用会产生严重的心血管或神经疾病等副作用。此外，不能调整镇痛强度以满足患者的需求。尽管通过导管持续输注局部麻醉剂可以提供长期镇痛，但不建议抗凝患者使用。因此，有必要开发一种新型麻醉药物进行高效术后疼痛管理。
[0003]为了解决局麻药物可控释放的难题，已有学者利用激光辐照控制疼痛管理。但是近红外激光触发的按需镇痛系统存在穿透深度低的难题，因此只能用于浅表部分镇痛，临床价值受限。与近红外激光触发的按需镇痛系统相比，超声波在组织穿透深度方面具有优势，且超声设备和超声技术已广泛应用于各种临床和理疗场景中。但是现有超声响应体系存在三方面问题：第一，现有超声响应体系需要更高的超声刺激强度，这可能对机体造成一定程度的损伤。第二，纳米药物在体内会迅速被机体免疫系统清除，造成药物在体内无法长时间发挥作用。第三，纳米药物在体内缺乏影像学监控手段。为了解决以上难题，超声微泡在超声辐照下产生的空化效应可能增强局部麻醉药物的药物递送，增强药物对超声辐照的敏感性，从而降低临床上超声的应用强度，降低副损伤。改善药物输送的机制主要归因于惰性空化效应和间隙流体流量的增加。此外，然而，在生理条件下，这些微泡是不稳定的，单次注射的半衰期短，无法长期控制药物释放。虽然大多数研究都使用微泡来辅助疾病治疗，但目前尚不清楚如何将这些技术结合起来进行有效的疼痛管理。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一种药物递送系统及其制备方法和应用，解决了以下三个技术问题：1)纳米药物在体内会迅速被机体免疫系统清除，造成药物在体内无法长时间发挥作用；2)现有超声响应体系需要较高的超声刺激强度，这可能对机体造成一定程度的损伤；3)麻醉药物在体内缺乏影像学监控手段。本专利技术提供的药物递送系统通过红细胞膜修饰提高了其在生物体内的稳定性，避免免疫系统快速清除，延长其在体内的存留时间。此外，本专利技术通过液气相变技术提高麻醉药物的超声响应性，超声辐照激发液态氟碳发生液气相变，增强局麻药物在肿瘤局部的释放性能，同时产生的气体可在超声下观察到成像信号，为麻醉药物递送提供影像学信息。
[0005]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
[0006]本专利技术提供了一种药物递送系统，所述药物递送系统包括壳
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核结构，红细胞膜作为壳层，树突状介孔二氧化硅作为内核，所述树突状介孔二氧化硅装载有麻醉药物和/或超声成像制剂。
[0007]红细胞膜工程化是一种仿生策略，可以延长血液滞留时间，减少非特异性巨噬细胞的摄取。红细胞膜保留了天然红细胞表面的多种组分(例如CD47、各种膜蛋白、酸性唾液酸和聚糖)，可以有效地使其附属物或内部内容物具有延长的血液滞留时间和免疫逃避能力。这种细胞膜封装技术可以使内部纳米材料半衰期显著延长，尚未应用于疼痛管理领域。
[0008]树枝状介孔二氧化硅具有高载药量的特点，可作为药物载体装载麻醉药物和/或超声成像制剂，用于临床术后镇痛及解决疼痛管理相关需求。但是树枝状介孔二氧化硅在生物体内会激起免疫反应，而迅速被机体清除，不利于其在体内长时间停留，严重制约了镇痛疗效。本申请的专利技术人经过大量研究及试验发现，以红细胞膜作为壳层，旨在提高其在体内的存留时间，使得树突状介孔二氧化硅在体内可以长时间停留，促进镇痛疗效的实现；并且红细胞囊泡有利于防止装载药物的渗漏。现有超声响应性局麻药物递送系统虽然可发生超声响应性释药，但无法提供超声成像数据。此外，超声响应性释放过程依赖于高强度超声触发，非特异性超声辐照可能带来不必要的副损伤，限制其临床应用。本研究通过装载超声成像制剂，在超声辐照下发生液气相变，生成的气体既可以增强超声响应性释药的敏感性，又可以产生超声成像信号，实现超声成像与局麻药物递送一体化的药物递送系统。
[0009]作为本专利技术所述药物递送系统的优选实施方式，所述麻醉药物为水溶性或油溶性的局部麻醉药物，优选地，所述麻醉药物为所述麻醉药物为左旋布比卡因、利多卡因、普鲁卡因、丁卡因和罗哌卡因中的至少一种。麻醉药物不仅限于上述药物，还包括了本领域中常用的麻醉剂。
[0010]麻醉药物选择上述组分时，可针对多种疼痛场景进行疼痛管理。
[0011]作为本专利技术所述药物递送系统的优选实施方式，所述超声成像制剂为疏水性和疏油性的超声成像制剂，优选地，所述超声成像制剂为全氟戊烷，当超声成像制剂不是疏水性和疏油性时，其可能存在激发相变困难的问题，因此，全氟戊烷为最佳选择。全氟戊烷在药物递送系统中的浓度为20
‑
200μL。
[0012]与传统的超声微泡相比，全氟戊烷(PFP)是一种在体内稳定的“液
‑
气”相变材料。超声辐照可以引发相转变，并将液相PFP转化为气相，从而增强药物传递过程，并可为临床提供超声影像学信息。
[0013]作为本专利技术所述药物递送系统的优选实施方式，所述树突状介孔二氧化硅的表面积为500
‑
700m2g
‑1，平均孔径为3
‑
20nm；优选地，所述树突状介孔二氧化硅的表面积为553.449m2g
‑1，平均孔径为18nm。
[0014]树突状介孔二氧化硅是一类具有较大载药量的药物载体，可装载多种水溶性及油溶性局部麻醉药物，也适合装载兼具有疏水性和疏油性的超声成像制剂全氟戊烷。本专利技术将多种性质药物同时装载于树突状介孔二氧化硅中，可作为超声响应性制剂应用于临床实践中。
[0015]传统二氧化硅孔径小(2
‑
3nm)，树突状二氧化硅孔径更大，本研究所合成的树突状二氧化硅比表面积相对传统介孔二氧化硅孔径更大，载药量更多，进而使得更佳的发挥镇痛的效果。
[0016]作为本专利技术所述药物递送系统的优选实施方式，所述树突状介孔二氧化硅的制备方法包括以下步骤：
[0017]将十六烷基三甲基氯化铵和三乙醇胺溶解在水中形成混合物，在混合物中添加正硅酸乙酯和双[3
‑
(三乙氧基硅)丙基]四硫化物，搅拌，洗涤，清除残余反应物，然后使用含有乙醇的盐酸溶液回流提取产物，获得树突状介孔二氧化硅。
[0018]其树突状介孔二氧化硅合成方法简便，红细胞容易从各种生物体内轻松获取，两者的生物相容性较高，成本较为低廉。
[0019]本专利技术还提供了一种上述的药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物递送系统，其特征在于，所述药物递送系统包括壳
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核结构，红细胞膜作为壳层，树突状介孔二氧化硅作为内核，所述树突状介孔二氧化硅装载有麻醉药物和/或超声成像制剂。2.如权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述麻醉药物为水溶性或油溶性的局部麻醉药物，优选地，所述麻醉药物为左旋布比卡因、利多卡因、普鲁卡因、丁卡因和罗哌卡因中的至少一种。3.如权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述超声成像制剂为疏水性和疏油性的超声成像制剂，优选地，所述超声成像制剂为全氟戊烷。4.如权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述树突状介孔二氧化硅的表面积为500
‑
700m2g
‑1，平均孔径为3
‑
20nm。5.如权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述树突状介孔二氧化硅的制备方法包括以下步骤：将十六烷基三甲基氯化铵和三乙醇胺溶解在水中形成混合物，在混合物中添加正硅酸乙酯和双...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔斌，张春阳，徐明，谢晓燕，庄博文，张楠，郭焕玲，武文馨，黄通毅，龙海怡，
申请(专利权)人：中山大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：