一种靶向小气道缓释递送COPD治疗药物的粉雾剂制备方法技术

本发明专利技术公开了一种靶向小气道沉积用于缓释递送COPD治疗药物吸入制剂的制备方法，采用乳化蒸发

【技术实现步骤摘要】
一种靶向小气道缓释递送COPD治疗药物的粉雾剂制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，更具体的说是涉及一种靶向小气道缓释递送COPD治疗药物的粉雾剂制备方法。

技术介绍

[0002]小分子药物的吸入给药可将药物直接输送到治疗部位，相比口服给药可直接到达上皮，提高治疗部位的药物浓度，降低了系统浓度，避开药物的首过效应，因此改变治疗药物的给药途径直接进行靶器官的给药是COPD等呼吸系统疾病治疗的首选途径。同时，肺部吸入给药可能是提高姜黄素等难溶性药物生物利用度的有效途径。
[0003]COPD早期的病变基础多为小气道阻塞，小气道疾病(SAD)和肺实质的破坏(肺气肿)是COPD重要的发病机制，也是气流受限的主要原因。虽然小气道阻塞在呼吸系统慢性疾病中占有重要地位，但目前国内对于小气道阻塞的研究和治疗手段仍都很欠缺，因此靶向小气道递送治疗药物可能是COPD治疗的关键。
[0004]临床使用的支气管舒张剂更适合于大中气道，可以延缓早期小气道痉挛状态，但对小气道的治疗作用有限，目前尚无文献报道可延缓或阻断其发展。治疗阻塞成功的关键是进入小气道，只有当吸入的药物以适当的剂量到达小气道时，才能有效发挥疗效。同时，市售的肺部吸入制剂面临药物清除快、给药次数频繁及局部药物浓度瞬间增大带来的肺毒性等问题。吸入纳米缓释递药系统能有效减少COPD模型小鼠小气道管壁周围胶原含量、降低小气道管壁厚度，干预COPD小气道重塑。
[0005]颗粒的大小是决定吸入药物肺部沉积量和治疗效果的关键。降低质量中质空气动力学直径(MMAD)、增加细颗粒比例(fineparticle fraction,FPF)可减少口咽部和大气道的沉积，更好地向小气道递送，实现药物的精准沉积，减少毒副反应。
[0006]普通的ICS/LABA复合制剂如舒利迭、都保等市售吸入药物因颗粒较大，无法有效靶向小气道抑制小气道阻塞，且肺部沉积率通常在10％
‑
30％，尤其是对COPD和肺气肿的患者呼吸机力量受限，则药物沉积可能更低。
[0007]COPD的治疗面临着肺组织增生重构、黏液高分泌和长期的慢性炎症，极大影响药物分布。绝大多数市售的药物都是大颗粒药物，这些药物吸入后不能充分地分布至外周气道，因此在以小气道为主要病变部位的COPD治疗中未能发挥重要作用。
[0008]因此，如何提供一种颗粒粒径小，容易沉积并发挥药效的可以用于肺部缓释递送COPD治疗药物粉雾吸入制剂的制备方法是本领域技术人员亟需解决的技术问题。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术提供了一种用于肺部缓释递送COPD治疗药物粉雾吸入制剂的制备方法，所得粉雾吸入制剂属超细颗粒，适合肺部吸入微粒的要求，且更容易沉积至小气道发挥药效。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0011]一种靶向小气道沉积用于缓释递送COPD治疗药物的粉雾剂制备方法，包括：采用乳化蒸发
‑
低温固化法(Emulsion evaporation and low temperature solidification)制备聚乙二醇修饰姜黄素固体脂质纳米粒混悬液，而后经冷冻干燥将其微粉化后与花形乳糖微粒混匀，制成花形乳糖微粒装载的聚乙二醇化姜黄素固体脂质纳米吸入微粉，即得所述吸入制剂。
[0012]优选的，具体包括以下步骤：
[0013](1)精密称取的泊洛沙姆188和吐温
‑
80，在搅拌下加入纯水，使其完全溶解作为水相；
[0014](2)精密称取单硬脂酸甘油酯和硬脂酸聚氧乙烯酯作为脂质材料，然后与PEG
2000
在搅拌下加入无水乙醇，构成载体基质溶液；
[0015](3)取姜黄素在恒温搅拌下加入无水乙醇，完全溶解后，得姜黄素乙醇溶液，在72
‑
78℃下将姜黄素乙醇溶液注入所述载体基质溶液，然后在72
‑
78℃恒温磁力搅拌使其完全溶解构成有机相；
[0016](4)在磁力搅拌下将有机相注入水相中，滴加完毕后，继续恒温搅拌3h，使其浓缩至40mL，得乳液，然后趁热将热乳液加入至0～4℃的水中，低温固化2h，得PEG修饰姜黄素SLN混悬液，并在4℃下保存，备用；
[0017](5)称取海藻糖作为冻干保护剂，加入PEG修饰姜黄素SLN混悬液，充分溶解混合均匀后置于容器中，放入冻干仓内，程序冻干，得到PEG修饰Cur
‑
SLN冻干粉末；
[0018](6)最后称取花形乳糖，并与PEG修饰Cur
‑
SLN冻干粉末充分混匀后过230目筛网，即得PEG
‑
Cur
‑
SLN吸入微粉，即所述吸入制剂。
[0019]优选的，步骤(1)中所述泊洛沙姆188和吐温
‑
80的用量分别为0.34g～0.48g和0.68g～0.96g，且泊洛沙姆188与吐温
‑
80的质量比为1:2；所述纯水的加入量为72mL，所述搅拌为在72～78℃、400～600r/min下恒温磁力搅拌。
[0020]优选的，步骤(2)中所述单硬脂酸甘油酯和硬脂酸聚氧乙烯酯的用量分别为0.38g～0.42g和0.76g～0.84g，且单硬脂酸甘油酯与硬脂酸聚氧乙烯酯质量比为1:2；所述PEG
2000
的用量为所述脂质材料质量的12～18％；所述加入无水乙醇量为18～22mL；所述搅拌为在72～78℃、400～600r/min下恒温磁力搅拌。
[0021]优选的，步骤(3)中所述姜黄素与无水乙醇的用量为0.68g～0.78g和6～10mL；所述姜黄素乙醇溶液与所述载体基质溶液的体积比为(6～10)：(18～22)；所述恒温搅拌为在72～78℃、400～600r/min下恒温磁力搅拌。
[0022]优选的，步骤(4)中所述有机相与水相的体积比为7:18，所述磁力搅拌为在78～85℃、900～1020r/nin下恒温磁力搅拌；所述乳液与水的体积比为1:1，所述磁力搅拌为在0～4℃、900～1000r/min下恒温磁力搅拌。
[0023]优选的，步骤(5)中所述海藻糖的质量浓度为2～5％；所述程序冻干包括：S1：
‑
35℃、2h；S2：
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35℃、8h、抽真空；S3:
‑
25℃、24h、抽真空；S4：
‑
20℃、8h、抽真空；S5：
‑
10℃、12h、抽真空；S7：0℃、6h、抽真空；S8：10℃、6h、抽真空；S9：20℃、6h、抽真空。
[0024]优选的，步骤(6)中所述花形乳糖与PEG修饰Cur
‑
SLN冻干粉末的质量比为1:2～2:3。
[0025]经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0026]本专利技术联合花形乳糖和PEG的优势，靶向小气道给药，具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向小气道缓释递送COPD治疗药物的粉雾剂制备方法，其特征在于，包括：采用乳化蒸发
‑
低温固化法制备聚乙二醇修饰姜黄素固体脂质纳米粒混悬液，而后经冷冻干燥将其微粉化后与花形乳糖微粒混匀，制成花形乳糖微粒装载的聚乙二醇化姜黄素固体脂质纳米吸入微粉，即得所述吸入制剂。2.根据权利要求1所述的一种靶向小气道缓释递送COPD治疗药物的粉雾剂制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)精密称取的泊洛沙姆188和吐温
‑
80，在搅拌下加入纯水，使其完全溶解作为水相；(2)精密称取单硬脂酸甘油酯和硬脂酸聚氧乙烯酯作为脂质材料，然后与PEG
2000
在搅拌下加入无水乙醇，构成载体基质溶液；(3)取姜黄素在恒温搅拌下加入无水乙醇，完全溶解后，得姜黄素乙醇溶液，在72
‑
78℃下将姜黄素乙醇溶液注入所述载体基质溶液，然后在72
‑
78℃恒温磁力搅拌使其完全溶解构成有机相；(4)在磁力搅拌下将有机相注入水相中，滴加完毕后，继续恒温搅拌3h，使其浓缩至40mL，得乳液，然后趁热将热乳液加入至0～4℃的水中，低温固化2h，得PEG修饰姜黄素SLN混悬液，并在4℃下保存，备用；(5)称取海藻糖作为冻干保护剂，加入PEG修饰姜黄素SLN混悬液，充分溶解混合均匀后置于容器中，放入冻干仓内，程序冻干，得到PEG修饰Cur
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SLN冻干粉末；(6)最后称取花形乳糖，并与PEG修饰Cur
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SLN冻干粉末充分混匀后过230目筛网，即得PEG
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Cur
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SLN吸入微粉，即所述吸入制剂。3.根据权利要求2所述的一种靶向小气道缓释递送COPD治疗药物的粉雾剂制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述泊洛沙姆188和吐温
‑
80的用量分别为0.34g～0.48g和0.68g～0.96g，且泊洛沙姆188与吐温
‑
80的质量比为1:2；所述纯水的加入量为72mL，所述搅拌为在72～78℃、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李楠，李旭，
申请(专利权)人：天津市医药科学研究所天津市医药与健康研究中心，
类型：发明
国别省市：