一种新型铜配合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种具有抑制肿瘤干性、诱导肿瘤细胞凋亡的铜配合物及其制备方法与应用，属于生物医药领域。所述铜配合物的化学式分别是[Cu(OH

【技术实现步骤摘要】
一种新型铜配合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及一类具有抑制肿瘤干性、诱导肿瘤细胞凋亡的铜配合物及用途。

技术介绍

[0002]根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的最新全球癌症统计数据，乳腺癌已取代肺癌成为世界上最常见的恶性肿瘤。随着诊断技术和靶向治疗的进步，尽管大多类型的乳腺癌在早期可以得到治愈，但三阴性乳腺癌(TNBC)由于其高转移潜能、死亡率高、易复发和预后差，缺乏靶向受体，治疗这种极端侵袭性疾病仍具有挑战性。
[0003]尽管免疫疗法和PARP抑制剂为三阴性乳腺癌患者的精准治疗带来了可能性，但它们并不适用于所有的TNBC亚型，常规化疗药物仍是临床上TNBC患者的主要选择。国家癌症综合网络指南推荐以紫杉烷、蒽环类、环磷酰胺、氟尿嘧啶和顺铂为基础的联合疗法。以紫杉烷为基础的化疗可以缓解TNBC，但对转移性TNBC尚无有效治疗；蒽环类药物为基础的化疗对转移性TNBC有较高的反应率，但蒽环对心脏有不可逆的细胞毒性作用。最近，许多研究支持对TNBC患者使用铂类新辅助治疗，但问题是：(1)铂类药物作为新辅助治疗的主要药物，对BRCA1/2突变和基因组不稳定的TNBC患者有显著影响，但并非对所有的TNBC亚型患者都有显著影响。(2)伴随着治疗相关毒性反应和耐药性的出现(例如，铂类药物可以减少药物内吞，增强肿瘤治疗中的DNA修复和肿瘤转移，并导致耐药性)。因此，研究人员试图开发安全有效的非铂金属治疗剂，以克服铂类药物的缺陷。
[0004]肿瘤转移是乳腺癌高死亡率的主要原因，肿瘤干细胞(CSCs)的存在已被证明是肿瘤转移的原因。CSCs是一小部分肿瘤细胞，具有很强的致瘤性、自我更新能力以及对常规和靶向癌症治疗的固有抵抗力。铂类药物在癌症治疗中的成功为利用金属配合物治疗恶性肿瘤，特别是高度侵袭性三阴性乳腺癌奠定了基础。金属配合物在CSCs的治疗靶向性方面具有多种多样的能力。抗CSCs特性为开发新型金属基复合物以治疗化疗耐药和肿瘤复发提供了强大的动力。近年来，越来越多的新型金属基抗乳腺癌干细胞(BCSCs)的配合物被合成，这些配合物具有选择性靶向BCSCs的能力，可以通过各种机制产生不同的作用。
[0005]铜具有生物相容性，比非内源性重金属毒性小。此外，由于癌组织中铜的生物利用度和铜含量的增加，铜被认为是治疗癌症的候选药物。因此，铜配合物被认为是铂类药物的潜在替代品。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术的目的在于针对现有技术不足，提供一种抑制肿瘤干性、诱导肿瘤细胞凋亡的铜配合物及用途。本专利技术主要以三阴性乳腺癌CAL
‑
51细胞为研究对象，与铜配合物孵育一定时间后，通过MTT实验、细胞克隆实验、肿瘤干细胞微球体形成实验、细胞划痕实验及蛋白免疫印迹实验等手段，证实铜配合物通过抑制肿瘤干性和EMT进展，诱导肿瘤细胞凋亡。
[0007]需要说明的是，本专利技术设计合成了五个新颖的铜配合物，评价了体外抗肿瘤活性，发现它们对所选细胞株人乳腺癌细胞(CAL
‑
51、MDA
‑
MB
‑
231、MCF
‑
7)、人肝癌细胞(HepG2、SMMC
‑
7721)和人胰腺癌细胞(PANC
‑
1)具有一定的抗肿瘤活性，尤其对三阴性乳腺癌CAL
‑
51细胞，其IC
50
值范围为0.11
‑
2.35μM，配合物1和5显著抑制三阴性乳腺癌CAL
‑
51细胞克隆形成和肿瘤干细胞微球体形成，抑制肿瘤干性和EMT进程，诱导肿瘤细胞凋亡，表明它们可作为潜在的抗肿瘤干细胞药物治疗三阴性乳腺癌。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]本专利技术的第一技术目的是提供一种具有抑制肿瘤干性、诱导肿瘤细胞凋亡的铜配合物。
[0010]所述铜配合物的化学式分别为：
[0011][Cu(OH
‑
PIP)(Tyr)(H2O)]PF61、[Cu(m
‑
OH
‑
PIP)(Gly)]NO3·
2.25H2O2、[Cu(Cl
‑
PIP)(Gly)Br]3、[Cu(F
‑
PIP)(Tyr)Cl]4、[Cu(F
‑
PIP)(Phe)Br]5；
[0012]其中，OH
‑
PIP为4
‑
(1
‑
氢
‑
咪唑[4,5
‑
f][1,10]菲咯啉
‑2‑
基)苯酚，m
‑
OH
‑
PIP为3
‑
(1
‑
氢
‑
咪唑[4,5
‑
f][1,10]菲咯啉
‑2‑
基)苯酚，Cl
‑
PIP为2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1H咪唑并[4,5
‑
f][1,10]菲咯啉，F
‑
PIP为2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
1H咪唑并[4,5
‑
f][1,10]菲咯啉，Tyr为酪氨酸，Gly为甘氨酸，Phe为苯丙氨酸，PF6为六氟磷酸根，NO3为硝酸根。
[0013]进一步地，铜配合物1晶体属于单斜晶系，空间群为P121，晶胞参数为α＝90
°
，β＝103.358(9)，γ＝90
°
，Z＝4，单胞体积
[0014]铜配合物2晶体属于单斜晶系，空间群为P121/c1，晶胞参数为铜配合物2晶体属于单斜晶系，空间群为P121/c1，晶胞参数为α＝90
°
，β＝96.706(3)
°
，γ＝90
°
，Z＝2，单胞体积V＝2248.29(14)3。
[0015]铜配合物3晶体属于三斜晶系，空间群为P
‑
1，晶胞参数为1，晶胞参数为α＝92.105(5)
°
，β＝91.781(4)
°
，γ＝105.669(5)
°
，Z＝2，单胞体积
[0016]铜配合物4晶体属于单斜晶系，空间群为I121，晶胞参数为铜配合物4晶体属于单斜晶系，空间群为I121，晶胞参数为α＝90
°
，β＝92.577(5)
°
，γ＝90
°
，Z＝4，单胞体积
[0017]铜配合物5晶体属于正交晶系，空间群为P21212，晶胞参数为α＝90
°
，β＝90
°
，γ＝90
°
，Z＝4，单胞体积
[0018]本专利技术的第二技术目的是提供一种如上所述具有抑制肿瘤干性、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有抑制肿瘤干性、诱导肿瘤细胞凋亡的铜配合物，其特征在于，所述铜配合物的化学式为如下结构式中的一种：[Cu(OH
‑
PIP)(Tyr)(H2O)]PF6ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1；[Cu(m
‑
OH
‑
PIP)(Gly)]NO3·
2.25H2O 2；[Cu(Cl
‑
PIP)(Gly)Br]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
3；[Cu(F
‑
PIP)(Tyr)Cl]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
4；[Cu(F
‑
PIP)(Phe)Br]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5；其中，OH
‑
PIP为4
‑
(1
‑
氢
‑
咪唑[4,5
‑
f][1,10]菲咯啉
‑2‑
基)苯酚，m
‑
OH
‑
PIP为3
‑
(1
‑
氢
‑
咪唑[4,5
‑
f][1,10]菲咯啉
‑2‑
基)苯酚，Cl
‑
PIP为2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1H咪唑并[4,5
‑
f][1,10]菲咯啉，F
‑
PIP为2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
1H咪唑并[4,5
‑
f][1,10]菲咯啉，Tyr为酪氨酸，Gly为甘氨酸，Phe为苯丙氨酸，PF6为六氟磷酸根，NO3为硝酸根。2.根据权利要求1所述的一种具有抑制肿瘤干性、诱导肿瘤细胞凋亡的铜配合物，其特征在于，所述铜配合物1晶体属于单斜晶系，空间群为P 121，晶胞参数为α＝90
°
，β＝103.358(9)，γ＝90
°
，Z＝...

【专利技术属性】
技术研发人员：李冬冬，代霖霖，杨子博，支爽，王慧，
申请(专利权)人：天津市医药科学研究所天津市医药与健康研究中心，
类型：发明
国别省市：