用于递送治疗剂的生物可降解药物洗脱栓塞颗粒制造技术

载药微珠组合物，包括多个单独的生物可降解材料的微珠、多个单独的囊泡剂、第一治疗剂和不同于第一治疗剂的第二治疗剂。囊泡剂包括至少一个围绕囊泡核心的脂质双层。第一治疗剂与单独的囊泡剂缔合。例如，第一治疗剂可以包含在单独的囊泡剂中或可以通过离子或非共价相互作用与单独的囊泡剂缔合。第二治疗剂不同于第一治疗剂并且包含在单独的微珠内或通过离子或非共价相互作用与单独的微珠缔合。第二治疗剂可以与单独的囊泡剂缔合或可以不缔合。载药生物可降解微珠组合物包括生物可降解材料的微珠以及与微珠缔合的治疗剂。料的微珠以及与微珠缔合的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于递送治疗剂的生物可降解药物洗脱栓塞颗粒


[0001]本公开总体上涉及用于化学栓塞(化疗栓塞，chemoembolization)的颗粒，且更具体地，涉及含有用于化学栓塞的治疗剂的生物可降解药物洗脱颗粒。

技术介绍

[0002]栓塞治疗是由介入放射科医师执行的微创外科手术。典型的治疗可以包括经由小切口(如在手臂或腿中)进入脉管系统，并且通过使用导丝和导管进入治疗部位，任选通过成像技术(如荧光透视)进行辅助。治疗部位处的栓塞剂使血管栓塞，阻断血液流向治疗部位下游的肿瘤并导致肿瘤坏死和/或收缩。
[0003]选择用于栓塞治疗的栓塞剂取决于所需的临床结果以及栓塞剂的固有性质。临床上使用的栓塞剂具有常见的缺点。首先，栓塞剂在没有预加载药物的情况下提供，这意味着医生必须在手术之前，通常在手术前至少24小时，命令药房将药物装载到栓塞剂中。其次，栓塞剂具有次优的药代动力学释放曲线，其在植入后仅几天后，通常在植入后约3天内，停止将药物释放到靶治疗部位。
[0004]栓塞治疗可能有效的疾病是肝细胞癌(HCC)。肝细胞癌占所有原发性肝癌的80％至90％。肝细胞癌的死亡率高，并且治疗选择有限。肝硬化患者表现出发展肝细胞癌的高可能性。
[0005]索拉非尼(由Bayer和Onyx Pharmaceuticals以Nexavar共同开发和共同销售)是口服施用的激酶抑制剂药物，其被批准用于治疗原发性肾癌(晚期肾细胞癌)、放射性碘抗性晚期甲状腺癌和晚期原发性肝癌，如肝细胞癌。除了索拉非尼甲苯磺酸盐(索拉非尼的甲苯盐)之外，目前没有靶向剂被批准用于治疗肝细胞癌。
[0006]细胞毒性剂多柔比星表现出广谱的抗肿瘤活性。通过肝动脉施用时，多柔比星在肝细胞癌患者中表现出抗肿瘤作用和部分响应。在肝细胞癌中比较单独的多柔比星与多柔比星加索拉非尼的随机II期研究的探索性分析显示出偏向组合的总体存活期的显著改善。
[0007]对于能够更有效地制备栓塞剂，并且还提供治疗剂向栓塞部位的持续、更长期的递送的栓塞剂和栓塞治疗方法存在持续的需求。此外，对于能够以受控方式递送多个治疗剂(包括但不限于索拉非尼和多柔比星的组合)作为口服施用的替代方案的栓塞剂存在持续的需求。

技术实现思路

[0008]针对上述背景，本专利技术涉及载药微珠组合物，其包括多个单独的生物可降解材料的微珠、多个单独的囊泡剂、第一治疗剂和不同于第一治疗剂的第二治疗剂。囊泡剂包括围绕囊泡核心的至少一个脂质双层。第一治疗剂与单独的囊泡剂缔合。例如，第一治疗剂可以包含在单独的囊泡剂内，或者可以通过离子或非共价相互作用与单独的囊泡剂缔合。第二治疗剂不同于第一治疗剂，包含在单独的微珠内或通过离子或非共价相互作用与单独的微珠缔合，并且可以与单独的微珠内的单独的囊泡剂缔合或可以不缔合。
[0009]本文公开的示例性实施方案涉及制备载药微珠组合物的方法，涉及由载药微珠组合物制备的栓塞组合物，涉及制备栓塞组合物的方法，以及涉及使用栓塞组合物治疗疾病的方法。
[0010]本公开的其它实施方案涉及载药的生物可降解微珠组合物。载药的生物可降解微珠组合物可以包括生物可降解材料的微珠和至少一种治疗剂，所述至少一种治疗剂包埋在生物可降解材料的基质中、由生物可降解材料的基质包封、放置在由生物可降解材料的基质形成的多孔结构内或与生物可降解材料的基质通过离子或非共价地缔合。在载药生物可降解微珠组合物的此类实施方案中，生物可降解材料的微珠可以含有但不必须含有囊泡剂，如脂质体或醇质体。
[0011]本文所述实施方案的其它特征和优点将在下面的详述中阐述，其中的部分特征和优点对于本领域的技术人员而言，根据所述描述将是显而易见的，或者通过实施本文所述的实施方案将认识到，包括下面的详述、权利要求书以及附图。
[0012]应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述都描述了各种实施方案，并且旨在提供用于理解所要求保护的主题的性质和特征的概述或框架。
[0013]详述
[0014]现在将详细参考载药微珠组合物的实施方案，所述组合物包括载有至少两种治疗剂的微珠或生物可降解材料。根据实施方案的微珠组合物包括单独的微珠，其含有多个单独的囊泡剂，如脂质体或醇质体。至少一种治疗剂包含在脂质体或醇质体中，掺入脂质双层内或被脂质双层包围。另一种治疗剂可以包含在单独的囊泡剂内，或者可以掺入由微珠的生物可降解材料形成的基质内，但在单独的囊泡剂外。本公开的其他实施方案涉及用于制备载药微珠组合物的方法，涉及由载药微珠组合物制备的栓塞组合物，涉及用于制备栓塞组合物的方法，以及涉及使用栓塞组合物治疗疾病的方法。载药微珠组合物包括其中已经预加载了治疗剂的微珠。包括在栓塞组合物中并作为栓塞疗法的一部分提供给受试者时，栓塞组合物可以在植入后提供药物向靶治疗部位的连续释放至少7天、至少14天、至少21天或至少30天。
[0015]根据实施方案，载药微珠组合物包括多个单独的生物可降解材料的微珠、多个单独的囊泡剂、第一治疗剂和不同于第一治疗剂的第二治疗剂。在一些实施方案中，多个单独的囊泡剂可以包含在单独的微珠内，如在单独的微珠的孔内。在一些实施方案中，多个单独的囊泡剂可以通过离子或非共价相互作用与单独的微珠的生物可降解材料缔合，完全被生物可降解材料的基质包围或附着到生物可降解材料，如在单独的微珠的外表面上。囊泡剂包括至少一个围绕囊泡核心的脂质双层。第一治疗剂与单独的囊泡剂缔合。例如，第一治疗剂可以包含在单独的囊泡剂内，或者可以通过离子或非共价相互作用与单独的囊泡剂缔合。第二治疗剂不同于第一治疗剂，并且包含在单独的微珠内或通过离子或非共价相互作用与单独的微珠缔合。
[0016]关于囊泡剂和治疗剂，术语“缔合”包括非共价相互作用，如离子键、范德华相互作用、氢键、pi
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pi堆积、偶极
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偶极相互作用、偶极
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四极相互作用、四极
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四极相互作用、多极
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多极相互作用，或其组合。离子相互作用或离子键合包括一种类型的化学键合，其涉及相反电荷的离子(如阴离子或阳离子)之间的静电吸引。在一些实例中，治疗剂可以包括能够形成离子的原子或基团，或者可以具有一个或多个天然偶极子。在这样的实例中，离子或偶极
子可以对天然存在于囊泡剂或生物可降解材料中的带相反电荷的离子或偶极子具有特定的亲和力。这种亲和力又导致治疗剂与囊泡剂或生物可降解材料之间的可逆化学吸引或组合。
[0017]载药微珠组合物的单个微珠是生物可降解材料的微珠。生物可降解材料或单独的微珠形成珠基质，其可包括孔并且可具有各种形状或尺寸。在一些实施方案中，微珠是球形或卵形的。在一些实施方案中，生物可降解材料是生物可降解的聚合物或脂质。生物可降解聚合物的实例包括但不限于聚(丙交酯
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乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基链烷酸酯、聚
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种载药微珠组合物，包含：多个单独的生物可降解材料的微珠；多个单独的囊泡剂，所述囊泡剂包含在单独的微珠内或通过离子或非共价相互作用与单独的微珠的生物可降解材料缔合，所述囊泡剂包含至少一个围绕囊泡核心的脂质双层；和包含在单独的囊泡剂内或通过离子或非共价相互作用与单独的囊泡剂缔合的第一治疗剂；和不同于第一治疗剂并且包含在单独的微珠内或通过离子或非共价相互作用与单独的微珠缔合的第二治疗剂。2.权利要求1的载药微珠组合物，其中囊泡剂包括脂质体或醇质体。3.权利要求1或2的载药微珠组合物，其中第二治疗剂包含在单独的囊泡剂内或通过离子或非共价相互作用与单独的囊泡剂缔合。4.前述任一项权利要求的载药微珠组合物，其中第一治疗剂是亲水性的，并且第二治疗剂是疏水性的。5.权利要求4的载药微珠组合物，其中第一治疗剂包封在单独的囊泡剂的囊泡核心内，并且第二治疗剂包含在单独的囊泡剂的脂质双层内。6.权利要求4的载药微珠组合物，其中第二治疗剂不包含在单独的囊泡剂内，并且通过离子或非共价相互作用与单独的微珠的生物可降解材料缔合。7.前述任一项权利要求的载药微珠组合物，其中第一治疗剂和第二治疗剂独立地选自多柔比星、贝伐单抗、硼替佐米、伊马替尼、塞利西利、色瑞替尼、依维莫司、紫杉醇、索拉非尼、伊立替康、伊达比星、顺铂，及其组合。8.前述任一项权利要求的载药微珠组合物，其中生物可降解材料是选自以下的生物可降解聚合物：聚(丙交酯
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共
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乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基链烷酸酯、聚
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羟基丁酸酯(聚3HB)、聚
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羟基丁酸酯
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羟基戊酸酯(聚(3HB
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3HV))、聚
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羟基丁酸酯
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羟基丁酸酯(聚(3HB
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4HB))、聚
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羟基辛酸酯
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共
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【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：贝克顿，
类型：发明
国别省市：