一种紫杉醇脑靶向脂质体和其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，涉及一种紫杉醇脑靶向脂质体及其制备方法和应用。具体公开了一种紫杉醇脑靶向脂质体，其特征在于，包括紫杉醇胆固醇复合物和脂质体材料，脂质体材料包括磷脂、胆固醇、磷脂

【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇脑靶向脂质体和其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及涉及一种紫杉醇脑靶向脂质体及其制备方法，本专利技术还涉及该紫杉醇脑靶向脂质体的用途，属医药制剂


技术介绍

[0002]脑胶质瘤是最常见的脑部肿瘤之一，其对躯体和认知可引起复杂的损害。但由于血脑屏障(blood brain barrier,BBB)的存在，治疗难度较大。血脑屏障是由脑毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞的终足、周细胞及血管基膜共同构成的严密结构。与其他组织相比，BBB几乎没有细胞间隙，从而有效地限制溶质或药物的细胞外扩散。除此之外，BBB上还存在高效的外排系统，如P
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糖蛋白等。这种严密的结构限制了外部生物体和有毒化学物质通过BBB从而保护大脑，但是这种严密的天然屏障也使得98％的小分子药物和几乎所有的大分子药物难以入脑，因此BBB是药物有效运送到脑部病灶的主要障碍。紫杉醇(paclitaxel,Taxol)具有重要的抗肿瘤活性，是目前临床上应用最广泛的化疗药物之一。但由于紫杉醇不能透过血脑屏障，限制了其在脑肿瘤上的应用。因此，开发一种能够显著改善紫杉醇(及其它化疗药物)对BBB的渗透性和在脑肿瘤组织聚集的药物释放系统具有很高的临床应用价值。
[0003]针对脑靶向治疗的瓶颈问题，目前有很多新的穿血管肽被开发出来，它们能特异性穿过脑血管进入脑组织，因此通过这些肽可以将效果非常好但不能穿过BBB的治疗药物递送进入大脑，扩大了脑部疾病的治疗领域。狂犬病毒糖蛋白衍生的29肽(RVG29)可与神经细胞表达的n型乙酰胆碱受体(nAchR)特异性结合，从而特异性的穿过BBB，进入大脑。但由于RVG29肽链过长，不利于制备粒径较小的纳米粒，课题组前期对狂犬病毒糖蛋白衍生肽进行了重新筛选，得到一条与RVG29活性相当且长度相对较短的15肽片段RVG15，其脑靶向效率与RVG29肽相当，肽链长度减小一半，更有利于形成小粒径纳米粒，且极大的节约了生产工序和成本，便于实现脑靶向递送的临床应用。本课题组前期构建了RVG15肽修饰的脑靶向载体递送核酸入脑，用于脑胶质瘤的治疗，体内外研究均得到较好效果，相关研究成果已申请专利(黄伟.一种狂犬病毒糖蛋白衍生肽修饰的脑靶向核酸递送载体及其应用：中国，201710277357.8[P].2017
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25.)。本课题组前期还构建了具有血脑屏障穿透功能的磷脂
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聚乙二醇
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狂犬病毒衍生肽(DSPE
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PEG
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RVG
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15),其作为药物递送载体，递送DOX入脑，用于脑胶质瘤的治疗，所得的纳米粒粒径较小，跨血脑屏障效率较高，高效低毒，具有较好的发展前景，相关研究成果已申请专利(黄伟.一种磷脂
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聚乙二醇
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狂犬病毒衍生肽聚合物，其制备方法及应用：中国，201810833188.6[P].2018
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25.)。
[0004]脂质体(liposome)是由磷脂双分子定向排列而成的封闭囊状结构，主要以磷脂与胆固醇为骨架，将药物包封于类脂双分子层中或内核所形成的超微型球状体。由于其生物相容性和生物可降解性，脂质体具有透过BBB和延长体内循环时间的能力。由于其亲水性和疏水性组分，脂质体可以包封水溶性和亲脂性药物，从而增加药物在体内的生物利用度。由于这些独特优良的性质，脂质体已被广泛用作纳米载体穿过BBB用于治疗各种脑部疾病。脂
质体穿过BBB的机制可能是通过亲脂内皮细胞的被动扩散，内吞作用或与脑毛细血管内皮细胞融合等。
[0005]本专利技术构建了狂犬病毒糖蛋白衍生肽RVG15修饰的脑靶向脂质体，可包载递送紫杉醇入脑，达到治疗脑胶质瘤的目的。除此之外，还对那些体外有效但体内难以透过BBB的药物入脑治疗脑部疾病提供了一种新策略。

技术实现思路

[0006]本专利技术解决的技术问题是提供一种紫杉醇脑靶向脂质体，其制备方法，以及在制备治疗脑胶质瘤的药物中的用途。
[0007]为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：
[0008]本专利技术技术方案的第一方面是提供了一种紫杉醇脑靶向脂质体，其包含紫杉醇胆固醇复合物、磷脂、胆固醇、磷脂
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聚乙二醇、磷脂
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聚乙二醇
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狂犬病毒衍生肽聚合物、葡萄糖，在所述紫杉醇胆固醇复合物中紫杉醇与胆固醇的重量比例为1:0.1～1:1，优选1:0.2～1:0.5。
[0009]在本专利技术中，所述紫杉醇胆固醇复合物，按重量百分数计算，占脂质体材料的0.1％
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50％，优选1％
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10％。
[0010]在本专利技术中，所述的脂质体中的磷脂包括所有类型的磷脂，包括但不限于大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油；优选卵磷脂，更优选大豆卵磷脂。
[0011]在本专利技术中，所述的脂质体中的胆固醇，按重量百分数计算，占脂质体材料的0.1％
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50％，优选2.5％
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25％。
[0012]在本专利技术中，所述的脂质体中的磷脂
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聚乙二醇，按重量百分数计算，占脂质体材料的1％
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80％，优选10％
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30％。
[0013]在本专利技术中，所述的脂质体中的磷脂
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聚乙二醇
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狂犬病毒衍生肽聚合物中的狂犬病毒衍生肽RVG15的序列为Tyr Thr Ile Trp Cys Asp Ile Phe Thr Asp Ser Arg Gln Lys Arg，按重量百分数计算，所述的脂质体中的磷脂
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聚乙二醇
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狂犬病毒衍生肽聚合物占脂质体材料的1％
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80％，优选10％
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30％。
[0014]在本专利技术中，所述的脂质体中的葡萄糖为5％葡萄糖注射液。
[0015]本专利技术技术方案的第二方面是提供了第一方面所述的紫杉醇脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将紫杉醇与胆固醇，按所述比例混合，加入适量有机溶剂溶解，在合适的温度条件下搅拌，在合适的温度条件下旋蒸除去有机溶剂，真空干燥得到紫杉醇胆固醇复合物；按处方比例称取紫杉醇胆固醇复合物，大豆卵磷脂，胆固醇，磷脂
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聚乙二醇，磷脂
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聚乙二醇
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狂犬病毒衍生肽聚合物，溶于氯仿至完全溶解成澄清的溶液，经0.22μm滤膜除菌过滤后加入旋转瓶中置恒温水浴(40℃
±
2℃)进行减压成干燥脂质膜；将上述形成脂质膜的旋转瓶放入真空干燥箱中，在40℃条件下真空干燥1
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2小时；在上述形成脂质膜的旋转瓶内加入5％葡萄糖溶液，在40℃水浴条件下进行水化至混悬液无肉眼可见不溶物，然后将水化液体经冰水浴探头超声，用挤压过膜或超声等方法进行整粒，得到符合粒径本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇脑靶向脂质体，其特征在于，包括紫杉醇胆固醇复合物和脂质体材料，脂质体材料包括磷脂、胆固醇、磷脂
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聚乙二醇、磷脂
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聚乙二醇
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狂犬病毒衍生肽聚合物、葡萄糖，在所述紫杉醇胆固醇复合物中紫杉醇与胆固醇的重量比例为1:0.1～1:1，优选1:0.2～1:0.5。2.根据权利要求1所述的紫杉醇脑靶向脂质体，其特征在于：按重量百分数计算，所述紫杉醇胆固醇复合物占脂质体材料的0.1％
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50％，优选1％
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10％。3.根据权利要求1所述的紫杉醇脑靶向脂质体，其特征在于：所述的脂质体中的磷脂包括所有类型的磷脂，包括大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油。4.根据权利要求1所述的紫杉醇脑靶向脂质体，其特征在于：按重量百分数计算，所述的脂质体中的胆固醇占脂质体材料的0.1％
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50％，优选2.5％
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25％。5.根据权利要求1所述的紫杉醇脑靶向脂质体，其特征在于：按重量百分数计算，所述的脂质体中的磷脂
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聚乙二醇占脂质体材料的1％
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80％，优选10％
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30％。6.根据权利要求1所述的紫杉醇脑靶向脂质体，其特征在于：所述的脂质体中的磷脂
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聚乙二醇
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狂犬病毒衍生肽聚合物中的狂犬病毒衍生肽RVG15的序列为Tyr Thr Ile Trp Cys Asp...

【专利技术属性】
技术研发人员：高钟镐，黄伟，辛欣，金明姬，陈丽青，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：