西罗莫司的自微乳组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体公开了一种西罗莫司的自微乳组合物及其制备方法。其中，西罗莫司自微乳组合物由以下组分组成：西罗莫司0.1％～2％，油相5～50％，乳化剂10％～90％，助乳化剂5％～50％，有机酸0.1％～10％，抗氧化剂0.1％～10％。针对西罗莫司大环内脂结构容易降解的问题，调整pH值确保大环内脂结构的稳定性；针对西罗莫司溶出度问题，通过选择合适的自微乳载体能有效增加自微乳组合物的载药量，在胃肠道中与水形成均一、稳定的纳米乳，在制备过程中自乳化时间短，制备过程简单。单。

【技术实现步骤摘要】
西罗莫司的自微乳组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药制剂
，具体涉及一种西罗莫司的自微乳组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]西罗莫司，别名雷帕霉素，是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，用于预防器官移植患者的急性排斥反应。与临床常用的免疫抑制剂环孢素A和他克莫司相比，西罗莫司最大的优点是没有肾毒性和神经毒性，且体外研究表明，西罗莫司的免疫抑制活性较环孢素A强100倍。
[0003][0004]西罗莫司作为大环内酯抗生素类免疫抑制剂，水溶性较差；是细胞色素CYP3A4和P
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糖蛋白的作用底物，在吸收过程中极易被代谢；并且由于具有大环内脂的结构，在胃肠道环境pH和碱性条件下，十分不稳定。目前进口制剂有口服液和纳米结晶片，口服液储存要求较高，使用比较复杂；纳米结晶片需要以研磨工艺制备，制备工艺要求较高，且需要独特的设备。并且进口制剂的生物利用度不高，分别为14％和17％。
[0005]申请号201710134636.9公开一种西罗莫司固体自微乳制剂及其制备方法，通过将西罗莫司和助乳化剂混合均匀后，再加入油相和乳化剂，不断搅拌直至形成淡黄色澄清溶液，制得液态西罗莫司自微乳制剂；自制介孔二氧化硅纳米粒，再取液态西罗莫司自微乳制剂用介孔二氧化硅吸附形成固体吸附混合物制成西罗莫司固体自微乳制剂。其制得的介孔二氧化硅粒径在200nm左右，液体西罗莫司自微乳制剂稀释后自乳化形成粒径在30nm左右的微乳，制备的西罗莫司固体自微乳制剂稀释后粒径不会产生改变。此方案通过固体化解决了部分西罗莫司和制剂稳定性的问题，但是没有从结构上对西罗莫司中大环内脂的稳定性做深入研究，固体状态下，西罗莫司依然会有降解。
[0006]因此，需要提供一种简单、可靠、提高产品稳定性且降低不同个体药物吸收差异的西罗莫司制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种西罗莫司的自微乳组合物及其制备方法，针对西罗莫司大环内脂结构容易降解的问题，调整pH值确保大环内脂结构的稳定性；针对西罗莫司溶
出度问题，通过选择合适的自微乳载体能有效增加自微乳组合物的载药量，在胃肠道中与水形成均一、稳定的纳米乳，在制备过程中自乳化时间短，制备过程简单。
[0008]为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]一方面，本专利技术提供一种西罗莫司的自微乳组合物，由以下组分组成：西罗莫司、油相、乳化剂、助乳化剂、有机酸和抗氧化剂。
[0010]进一步地，所述自微乳组合物中西罗莫司的质量百分比为0.1％～2％，进一步地，所述西罗莫司的质量百分比为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、1.1％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2％。进一步地，所述自微乳组合物中，按质量百分比计，油相为5～50％，进一步地，所述自微乳组合物中，按质量百分比计，油相为5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。进一步地，所述自微乳组合物中，按质量百分比计，乳化剂为10％～90％，进一步地，所述自微乳组合物中，按质量百分比计，乳化剂质量百分比为10％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、80％或90％。进一步地，所述自微乳组合物中，按质量百分比计，助乳化剂为5％～50％，进一步地，所述自微乳组合物中，按质量百分比计，助乳化剂为5％、10％、15％、20％、25％、30％、32.64％、32.65％、35％、40％、45％或50％。进一步地，所述自微乳组合物中，按质量百分比计，有机酸为0.1％～10％，进一步地，所述自微乳组合物中，按质量百分比计，有机酸为0.1％、0.2％、0.5％、0.9％、1％、2％、5％、6％、8％或10％。进一步地，所述自微乳组合物中，按质量百分比计，抗氧化剂为0.1％～10％，进一步地，所述自微乳组合物中，按质量百分比计，抗氧化剂为0.1％、0.2％、0.4％、0.5％、0.9％、1％、2％、5％、6％、8％或10％。
[0011]进一步地，所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁羟基甲苯BHT、维生素E(dl
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α
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生育酚)中的一种或两种。
[0012]进一步地，所述有机酸选自异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、二甲基三胺戊
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乙酸、丙酮酸、丙二酸、肉豆蔻酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、乙二酸、山梨酸、己二酸、葡萄糖酸、氨基己酸、甘草酸、异硬脂酸、十二烷基苯磺酸、富马酸、马来酸、草酸、丁酸、棕榈酸、磺酸、亚磺酸、甲酸、丙酸、单宁酸、泛酸、天冬氨酸、氨基乙酸、DL
‑
α
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氨基丙酸、枸橼酸、SNAC、辛酸钠中的一种。
[0013]进一步地，所述油相为药学上可接受的各种油相，选自天然植物油、经结构改造和水解后的植物油、或链长在C8
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C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯中的一种或多种。
[0014]进一步地，所述油相选自：玉米油、葵花油(如精制葵花油)、芝麻油、花生油、大豆油、红花油、橄榄油、棕榈油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、氢化蓖麻油、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯(Capmul MCM)、椰子油C8/C10丙二醇双酯(Captex 200)、椰子油C8/C10甘油三酯(Captex 355)、椰子油氨丙基甜菜碱、纯化乙酰化的单甘油酯(Miglyol 812)、纯化向日葵油单甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇亚油酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亚油酸甘油酯、山茶酸甘油酯、杏仁油油酸PEG
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6甘油酯、玉米油亚油酸PEG
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6甘油酯、油酸甘油酯：丙二醇(90：10体积比)、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂
酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、己酸、辛酸、油酸、维生素E、硬脂酸、月桂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、油酸山梨醇酯、月硅酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸乙酯(部分实施例缩写为EO)、亚油酸乙酯中的一种或至少两种。
[0015]进一步地，所述油相为药学上可接受的各种油相，选自丙二醇单辛酸酯、油酸、单亚油酸甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、单油酸甘油酯、中链甘油三酯(MCT)、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯、辛酸癸酸单双甘油酯、单辛酸甘油酯中的一种或至少两种。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西罗莫司的自微乳组合物，其特征在于，由以下组分组成：西罗莫司、油相、乳化剂、助乳化剂、有机酸和抗氧化剂；所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于500nm。2.根据权利要求1所述西罗莫司的自微乳组合物，其特征在于，所述自微乳组合物，按质量百分比计，由以下组分组成：西罗莫司0.1％～2％，油相5～50％，乳化剂10％～90％，助乳化剂5％～50％，有机酸0.1％～10％，抗氧化剂0.1％～10％。3.根据权利要求1所述西罗莫司的自微乳组合物，其特征在于，所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁羟基甲苯BHT、维生素E中的一种或两种。4.根据权利要求1所述西罗莫司的自微乳组合物，其特征在于，所述有机酸选自异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、二甲基三胺戊
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乙酸、丙酮酸、丙二酸、肉豆蔻酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、乙二酸、山梨酸、己二酸、葡萄糖酸、氨基己酸、甘草酸、异硬脂酸、十二烷基苯磺酸、富马酸、马来酸、草酸、丁酸、棕榈酸、磺酸、亚磺酸、甲酸、丙酸、单宁酸、泛酸、天冬氨酸、氨基乙酸、DL
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α
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氨基丙酸、枸橼酸、SNAC、辛酸钠中的一种。5.根据权利要求1所述西罗莫司的自微乳组合物，其特征在于，所述油相选自丙二醇单辛酸酯、油酸、单亚油酸甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、单油酸甘油酯、中链...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建国，周群，罗熙，曹娟，周璇，彭丽，易木林，
申请(专利权)人：湖南慧泽生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：