新型单环内酰胺类化合物、其制备方法及其作为抗菌药的用途技术

本发明专利技术提供式(I)所示新的单环内酰胺类化合物及其制备方法，以及其作为抗生素用于治疗细菌感染的用途。细菌感染的用途。细菌感染的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型单环内酰胺类化合物、其制备方法及其作为抗菌药的用途


[0001]本专利技术属于药学领域，涉及新型单环内酰胺类化合物、其制备方法以及其作为治疗药物的用途。更确切地说，本专利技术涉及脒取代的单环内酰胺类化合物及其作为抗生素用于治疗细菌感染。

技术介绍

[0002]抗生素用于治疗细菌感染是20世纪最伟大的医学成就之一。然而，在过去几十年中，细菌对多种抗生素的耐药(多重耐药性)开始在全球范围出现，威胁抗生素的疗效。因院内感染无法得到有效治疗而死亡的患者人数持续增加，而对于多重耐药的革兰氏阴性病原体(包括肠杆菌科和非发酵菌)引起的感染，可供选择的治疗药物特别有限。制药行业中正在研发的可有效应对多重耐药的抗生素药物种类也极少，导致细菌的耐药性问题日趋严峻。因此，急需研发新的抗生素以应对日趋严峻的多重耐药细菌的挑战。
[0003]β
‑
内酰胺类抗生素是治疗严重细菌感染使用最广泛的抗生素，包括头孢菌素类、碳青霉烯类、青霉素类和单环内酰类。犹如在其它抗生素类别中所观察到的那样，细菌对β
‑
内酰胺类抗生素的耐药性业已出现。对大多数革兰氏阴性细菌而言，这种耐药性主要是由β
‑
内酰胺酶(水解β
‑
内酰胺类抗生素的酶)所致。已有超过1000种的β
‑
内酰胺酶和其他耐药机制严重危及此类抗生素的使用效果。特别是超广谱β
‑
内酰胺酶(ESBL)和碳青霉烯酶的出现，使得细菌的耐药性更为严峻。因此，迫切需要研发新型β
‑/>内酰胺类抗生素，以填补因细菌耐药性导致的无抗生素可用的空缺。
[0004]氨曲南是迄今唯一的FDA批准的单环内酰类抗生素，在全球范围内广泛用于治疗革兰氏阴性细菌引起的感染。虽然，氨曲南对铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和不动杆菌(Acinetobacter)的抗菌活性不甚理想。然而，由于单环内酰类抗生素本身具有抗金属内酰胺酶(metallo
‑
lactamases)水解的特点，已有一些公司开始研发新型单环内酰类抗生素，用于治疗革兰氏阴性细菌引起的感染。Basilea(WO 2007065288)、NAEJA(WO 2002022613)、Squibb&Sons(US 5290929、EP 531976、EP 484881)披露了具有能够螯合铁的结构特征(siderophore)的单环内酰类抗生素。辉瑞公司(Pfizer)重新研究了在单环内酰的N1位拥有磺酰氨基羰基活性基团的单环β
‑
内酰胺类抗生素(WO 2010070523)。
[0005]最近，美国专利申请US 2014/0275007公开了含有oxamazin基团的单环内酰类抗生素及其用途，另一美国专利申请US 2015/0266867还公开了用作抗菌药的新型单环内酰类抗生素。国际专利申请WO 2013/110643公开了新型单环内酰类抗生素的衍生物及其作为抗菌药的用途。另外，国际专利申请WO 2017/106064公开了具有二芳基的单环内酰类抗生素的衍生物及其作为抗菌药的用途，以及国际专利申请WO 2017/155765公开了具有双环芳基的单环内酰类抗生素的衍生物及其作为抗菌药的用途。
[0006]本专利技术的目的旨在应对日趋严重的多重耐药菌的挑战，满足医疗用药需求。本专利技术公开的化合物可作为抗生素单独使用，也可与合适的β
‑
内酰胺酶抑制剂联合使用。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及新型的脒取代的单环内酰类化合物，可单独使用或与β
‑
内酰胺酶抑制剂(例如克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦)和属于内酰胺酶抑制剂的其它β
‑
内酰胺酶抑制剂，二氮杂双环辛烷抑制剂(如阿维巴坦等)、过渡状态类似物抑制剂和/或金属
‑
β
‑
内酰胺酶抑制剂联合使用，用于治疗人或动物的细菌感染。
[0008]本专利技术提供了(A)通式(I)的新化合物；(B)式(I)化合物的药学可接受的盐；(C)式(I)化合物及其药学可接受的盐的溶剂化物；以及(D)(A)、(B)和(C)所述化合物的氘代化化合物(即(i)经氘代化后的式(I)化合物，(ii)经氘代化后的式(I)化合物的药学可接受的盐，(iii)经氘代化后的式(I)化合物及药学可接受的盐的溶剂化物)：
[0009][0010]其中
[0011]M表示氢或药学可接受的成盐阳离子，
[0012]R1和R2相互独立地表示氢或甲基，
[0013]W表示键或O，
[0014]X表示CR4或N，
[0015]R4表示卤素，
[0016]R3表示氢、氨基、羟基、C1‑
C6烷基(优选C1‑
C4烷基)或4
‑
元、5
‑
元或6
‑
元含氮杂环，
[0017]其中烷基可被选自以下的取代基取代：羟基、氨基、羧基、羰氧基、单C1‑
C6烷基氨基或双C1‑
C6烷基氨基(优选双C1‑
C4烷基氨基)、
‑
NH
‑
CH(＝NH)、
‑
NH
‑
C(＝NH)(NH2)、5
‑
或6
‑
元含氮杂芳基、或5
‑
或6
‑
元含氮杂环基，
[0018]以及上述化合物的盐，或上述化合物及其盐的溶剂化物。
[0019]所述“氘代化后的化合物”指对本专利技术化合物中的一个或多个氢原子被氘替代或被转化为氘而获得的化合物。
[0020]本专利技术化合物是指式(I)化合物及其盐、所述化合物及其盐的溶剂化物，以及式(I)所涵盖并在本专利技术中作为示例性实施方案所提及的化合物及其盐、所述示例性化合物及其盐的溶剂化物，包括式(I)所涵盖但尚未成盐、尚未溶剂化的化合物。
[0021]根据其结构，本专利技术化合物可以立体异构形式(对映体、非对映体)存在。因此，本专利技术还包括对映体或非对映体及相应的混合物。单一立体异构组分可通过已知方式从此类对映体和/或非对映体混合物中分离获得。
[0022]如果本专利技术的化合物可以互变异构形式出现，则本专利技术涵盖所有互变异构形式。
[0023]用于本专利技术目的的盐优选是本专利技术化合物的生理学可接受的盐。然也涵盖其本身不适合药学应用的盐，但可用于例如本专利技术化合物的分离或纯化的盐。
[0024]式(I)化合物的药学可接受的盐包括与无机碱形成的盐，如铵盐，碱金属盐特别是钠盐或钾盐，碱土金属盐特别是镁盐或钙盐；也包括与有机碱形成的盐，特别是苄胺盐、辛胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、环己胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、乙二胺盐、普鲁卡因盐、吗啉盐、吡咯啉盐、哌啶盐、N
‑
乙基哌啶盐、N
‑
甲基吗啉盐、哌嗪盐，或与碱性氨基酸形成的盐、特别是与赖氨酸、精氨酸、组氨本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)所示化合物，其中M表示氢或药学可接受的成盐阳离子，R1和R2彼此独立地表示氢或甲基，W表示键或O，X表示CR4或N，R4表示卤素，R3表示氢、氨基、羟基、C1‑
C6烷基，或4
‑
、5
‑
、6
‑
元含氮杂环，其中烷基可被选自以下的取代基取代：羟基、氨基、羧基、羰氧基、单C1‑
C6烷基氨基或双C1‑
C6烷基氨基、
‑
NH
‑
CH(＝NH)、
‑
NH
‑
C(＝NH)(NH2)、5
‑
或6
‑
元含氮杂芳基、5
‑
或6
‑
元含氮杂环基，及所述化合物的盐、所述化合物及其盐的溶剂化物、或任何此种化合物的氘代化合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：M表示氢或药学可接受的成盐阳离子，R1和R2表示甲基，W表示O，X表示CR4，R4表示卤素，R3表示氨乙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，及所述化合物的盐、所述化合物及其盐的溶剂化物、或任何此种化合物的氘代化合物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：M表示氢或药学可接受的成盐阳离子，R1和R2表示甲基，W表示O，X表示N，R3表示氨乙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，及所述化合物的盐、所述化合物及其盐的溶剂化物、或任何此种化合物的氘代化合物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其选自：
及此种化合物的药学可接受的盐、或任何此种化合物及其盐的氘代化合物。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其选自：(S)
‑2‑
((((Z)
‑1‑
(2
‑
氨基
‑5‑
氯噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
(((S)
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑1‑
磺基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧代亚乙基)氨基)氧基)
‑3‑
(4
‑
(N
‑
(2
‑
氨乙基)甲脒基)苯氧基)丙酸，(S)
‑2‑
((((Z)
‑1‑
(5
‑
氨基
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑3‑
基)
‑2‑
(((S)
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑1‑
磺基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧代亚乙基)氨基)氧基)
‑3‑
(4
‑
(N
‑
(2
‑
氨乙基)甲脒基)苯氧基)丙酸，((S)
‑2‑
((((Z)
‑1‑
(2
‑
氨基
‑5‑
氯噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
(((2S,3S)
‑2‑
甲基
‑4‑
氧代
‑1‑
磺基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧代亚乙基)氨基)氧基)
‑3‑
(4
‑
(N
‑
(2
‑
氨乙基)甲脒基)苯氧基)丙酸，(S)
‑2‑
((((Z)
‑1‑
(2
‑
氨基
‑5‑
氯噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
(((S)
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑1‑
(磺氧基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧代亚乙基)氨基)氧基)
‑3‑
(4
‑
(N
‑
(哌啶
‑4‑
基)甲脒基)苯氧基)丙酸，(S)
‑2‑
((((Z)
‑1‑
(2
‑
氨基
‑5‑
氯噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
(((S)
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑1‑
(磺氧基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧代亚乙基)氨基)氧基)
‑3‑
(4
‑
(N
‑
((R)
‑
哌啶
‑3‑
基)甲脒基)苯氧基)丙酸，(S)
‑2‑
((((Z)
‑1‑
(2
‑
氨基
‑5‑
氯噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
(((S)
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑1‑
(磺氧基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧代亚乙基)氨基)氧基)
‑3‑
(4
‑
(N
‑
((S)
‑
哌啶
‑3‑
基)甲脒基)苯氧基)丙酸，(S)
‑2‑
((((Z)
‑1‑
(2
‑
氨基
‑5‑
氯噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
(((S)
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑1‑
(磺氧基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧代亚乙基)氨基)氧基)
‑3‑
(4
‑
(N
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)甲脒基)苯氧基)丙酸，(S)
‑2‑
((((Z)
‑1‑
(2
‑
氨基
‑5‑
氯噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
(((S)
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑1‑
(磺氧基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧代亚乙基)氨基)氧基)
‑3‑
(4
‑
(N
‑
((R)
‑
吡咯烷
‑3‑
基)甲脒基)苯氧基)丙酸，(S)
‑2‑
((((Z)
‑1‑
(2
‑
氨基
‑5‑
氯噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
(((S)
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑1‑
(磺氧基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧代亚乙基)氨基)氧基)
‑3‑
(4
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(N
‑
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‑
吡咯烷
‑3‑
基)甲脒基)苯氧基)丙酸，(S)
‑2‑
((((Z)
‑1‑
(5
‑
氨基
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑3‑
基)
‑2‑
(((S)
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑1‑
(磺氧基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧代亚乙基)氨基)氧基)
‑3‑
(4
‑
(N
‑
(哌啶
‑4‑
基)甲脒基)苯氧基)丙酸，(S)
‑2‑
((((Z)
‑1‑
(5
‑
氨基
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑3‑
基)
‑2‑
(((S)
‑
2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑1‑
(磺氧基)氮杂环丁烷
‑3‑
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‑2‑
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‑
(N
‑
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‑
哌啶
‑3‑
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‑
2,2
‑
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‑2‑
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‑
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‑
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‑
2,2
‑
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‑4‑
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‑1‑
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‑2‑
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‑3‑
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‑
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‑3‑
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‑2‑
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(5
‑
氨基
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨志祥，杨海康，姬进波，翟丽娟，何丽丽，孙健，可可，
申请(专利权)人：宁夏农林科学院，
类型：发明
国别省市：