抗病毒化合物、组合物及使用方法技术

本文提供了用于治疗病毒感染的具有式(I)结构的抗病毒化合物及其组合物。特别地，式(I)的化合物能够干扰病毒mRNA加工的输出，这反映在病毒RNA同种型的积累改变，以及从细胞核到细胞质的转运。此类化合物显示出HIV、腺病毒和冠状病毒感染细胞的减少。本发明专利技术提供了可适用于治疗HIV AIDS的化合物。(式(I))AIDS的化合物。(式(I))AIDS的化合物。(式(I))AIDS的化合物。(式(I))

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒化合物、组合物及使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年12月16日提交的题为“ANTIVIRAL COMPOUNDS,COMPOSITIONS AND METHODS OF USE”的美国临时专利申请序列号62/948,672的权益。


[0003]本专利技术涉及治疗性化合物、它们的用途和治疗病毒感染的方法。病毒感染可以是逆转录病毒感染或复制依赖于宿主细胞RNA加工因子的病毒感染(例如，腺病毒、疱疹、流感、SARS、冠状病毒)。该化合物显示出干扰HIV
‑
1和腺病毒的RNA加工，如通过病毒RNA剪接形式的积累变化和参与调节RNA加工的细胞蛋白的修饰所证明的。本专利技术提供了取决于修饰的RNA加工因子的活性可适用于治疗HIV AIDS以及其它病毒感染(腺病毒、流感、乙型肝炎、疱疹、冠状病毒)的化合物。

技术介绍

[0004]获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的免疫系统疾病。HIV病毒是逆转录病毒，它是将其基因组的拷贝插入感染的宿主细胞的DNA中以改变宿主细胞的基因组的一种RNA病毒。一旦在宿主细胞的细胞质内，病毒使用逆转录酶从其RNA基因组逆转录DNA。然后通过整合酶将病毒DNA整合到宿主细胞基因组以形成前病毒。逆转录酶和整合酶均构成HIV病毒体的一部分。当宿主细胞转录并翻译其自身的基因组DNA时，前病毒的病毒基因被制成适于装配成新病毒的病毒蛋白。
[0005]发现HIV是两种慢病毒：HIV
‑
1和HIV
‑
2。每种类型可以通过直接接触HIV感染的体液传播。HIV病毒可有效破坏人免疫系统。HIV的具体靶标是辅助T细胞(特别是CD4+T细胞)、巨噬细胞和树突细胞。在宿主感染之后，CD4+T细胞的水平通常降低至临界水平以下，由此细胞介导的免疫丧失，并且身体逐渐变得更易感于机会性感染和癌症。为了诊断AIDS，具有HIV的人必须具有AIDS定义的病症或具有小于200个细胞/mm3的CD4计数。
[0006]高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)(有时也称为联合抗逆转录病毒疗法(cART)或抗逆转录病毒疗法(ART))靶向多种病毒蛋白或过程，包括：病毒进入；逆转录；整合；转录；以及病毒装配和生产。HAART能够将病毒载量降低至低于50个拷贝并补充CD4+T细胞的数量。然而，尽管存活率增加，但AIDS现在是慢性病症，长期HAART会导致并发症(即脂质代谢紊乱)。尽管HAART具有明显的益处，但该治疗具有低特异性、高毒性且昂贵。此外，HAART被认为促进对HAART不太敏感的病毒突变体的选择。最后，HARRT没有解决HIV储库的问题，其中休眠病毒可能存在于静息的T细胞中。
[0007]最近，已经确定，基于芪的化合物2
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(2
‑
(5
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硝基
‑2‑
噻吩基)乙烯基)喹诺酮(称为5350150)通过参与干扰HIV mRNA从细胞核到细胞质的输出的作用模式来阻断HIV复制(Wong,Balachandran et al.2013)。尽管5350150在低于其毒性阈值的浓度下表现出其活性，但相关噻吩取代的芪化合物的已知的光不稳定性/毒性强烈地表明，利用该体系的抗HIV性质的任何努力将必须以替代中心芪双键开始。

技术实现思路

[0008]本专利技术部分地基于本文所述的化合物调节病毒感染的发现。偶然地，发现本文所述的化合物能够干扰病毒mRNA从细胞核到细胞质的加工和输出。这种化合物在进入后显示出对HIV、腺病毒和冠状病毒复制的抑制。本专利技术提供了可适用于治疗HIV AIDS和其它病毒疾病的化合物。
[0009]在第一方面，提供了具有式I的结构的化合物：
[0010][0011]其中，X1可以选自S、O和N
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J1；X2可以选自S、O和N
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J2；Z1可以选自CH、N和CE；Z2可以选自CH、N和CR4；Z3可以选自CH、N和CR3；E可以选自其中任选地一个或多个碳被N或O或两者取代的任选取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、任选取代的芳基、任选取代的吡啶、CH2OH、CH2CH2OJ3和CH2CH2‑
Q，其中所述任选取代的烷基、芳基和吡啶具有一个或多个独立地被OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)CH3、CH(CH3)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)CH3、OCH(CH3)CH3、CN、F、Cl、Br、I和CF3取代的H原子；T1可以选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代并且其中一个或多个烷基氢任选地被J8取代的1
‑
6个碳的直链、支链或环状烷基、CH2OH、CH2OJ4、CH2CH2OJ4、CH2CH2‑
Q、CO2J4、CONH(J4)、CON(J4)2、NO2、CN、CF3、OCF3、SO2NH(J4)、SO2N(J4)2和NJ4J4；T2可以选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代并且其中一个或多个烷基氢任选地被J9取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、NO2、CF3、OCF3、CN、CH2OH、CH2OJ5、CH2CH2OJ5、CH2CH2‑
Q、CO2J5、CONH(J5)、CON(J5)2、SO2NH(J5)、SO2N(J5)2和NJ5J5；M可以选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代并且其中一个或多个烷基氢任选地被J
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取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CN、F、Cl、Br、I、CF3、NHCH2CH2Q、NH(J6)、N(J6)2、CH2CH2OJ6、CO2J和CON(J6)2；Q可以选自自R1可以选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、CH2OH、CH2CH2OJ7、CH2CH2‑
Q、CO2J7、CON(J7)2、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SO2J7、SO2N(J7)2、NJ7J7和N3；R2可以选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、CH2OH、CH2CH2OJ7、CH2CH2‑
Q、CO2J7、CON(J7)2、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SO2J7、SO2N(J7)2、NJ7J7和N3；J1可以选自H、其中一个或多个烷基氢任选独立地被NH2或NH取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基(2
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4个碳的直链或支链烷基)、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CN、NH2、Q、OCF3和CF3；J2可以选自H、其中一个或多个烷基氢任选独立地被NH2或NH取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物，所述化合物具有式I的结构：其中，X1选自S、O和N
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J1；X2选自S、O和N
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J2；Z1选自CH、N和CE；Z2选自CH、N和CR4；Z3选自CH、N和CR3；E选自其中任选地一个或多个碳被N或O或两者取代的任选取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、任选取代的芳基、任选取代的吡啶、CH2OH、CH2CH2OJ3和CH2CH2‑
Q，其中所述任选取代的烷基、芳基和吡啶具有一个或多个独立地被OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)CH3、CH(CH3)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)CH3、OCH(CH3)CH3、CN、F、Cl、Br、I和CF3取代的H原子；T1选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代并且其中一个或多个烷基氢任选地被J8取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、CH2OH、CH2OJ4、CH2CH2OJ4、CH2CH2‑
Q、CO2J4、CONH(J4)、CON(J4)2、NO2、CN、CF3、OCF3、SO2NH(J4)、SO2N(J4)2和NJ4J4；T2选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代，并且其中一个或多个烷基氢任选地被J9取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、NO2、CF3、OCF3、CN、CH2OH、CH2OJ5、CH2CH2OJ5、CH2CH2‑
Q、CO2J5、CONH(J5)、CON(J5)2、SO2NH(J5)、SO2N(J5)2和NJ5J5；M选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代，并且其中一个或多个烷基氢任选地被J
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取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CN、F、Cl、Br、I、CF3、NHCH2CH2Q、NH(J6)、N(J6)2、CH2CH2OJ6、CO2J和CON(J6)2；Q选自和R1选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、CH2OH、CH2CH2OJ7、CH2CH2‑
Q、CO2J7、CON(J7)2、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SO2J7、SO2N(J7)2、NJ7J7和N3；R2选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、CH2OH、CH2CH2OJ7、CH2CH2‑
Q、CO2J7、CON(J7)2、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SO2J7、SO2N(J7)2、NJ7J7和N3；J1选自H、其中一个或多个烷基氢任选独立地被NH2或NH取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基(2
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4个碳的直链或支链烷基)、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CN、NH2、Q、OCF3和CF3；J2选自H、其中一个或多个烷基氢任选独立地被NH2或NH取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基(2
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4个碳的直链或支链烷基)、CH2CH2OH、CN、NH2、Q、OCF3和CF3；
J3选自H、其中一个或多个烷基氢任选独立地被NH2或NH取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基(2
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4个碳的直链或支链烷基)、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CN、NH2、Q、OCF3和CF3；J4选自H、其中一个或多个烷基氢任选独立地被NH2或NH取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基(2
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4个碳的直链或支链烷基)、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CN、NH2、Q、OCF3和CF3；J5选自H、其中一个或多个烷基氢任选独立地被NH2或NH取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基(2
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4个碳的直链或支链烷基)、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CN、NH2、Q、OCF3和CF3；J6选自H、其中一个或多个烷基氢任选独立地被NH2或NH取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基(2
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4个碳的直链或支链烷基)、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CN、NH2、Q、OCF3和CF3；J7选自H、其中一个或多个烷基氢任选独立地被NH2或NH取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基(2
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4个碳的直链或支链烷基)、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CN、NH2、Q、OCF3和CF3；J8选自1
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4个碳的直链或支链烷基、1
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4个碳的直链或支链O
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烷基、OH、CH2OH、CH2OJ4、CH2CH2OJ4、CH2CH2‑
Q、CO2J4、CONH(J4)、CON(J4)2、SO2NH(J4)、SO2N(J4)2、NO2、CN、NH2、NJ4J4、F、CF3和OCF3；J9选自1
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4个碳的直链或支链烷基、1
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4个碳的直链或支链O
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烷基、OH、CH2OH、CH2OJ5、CH2CH2OJ5、CH2CH2‑
Q、CO2J5、CONH(J5)、CON(J5)2、SO2NH(J5)、SO2N(J5)2、NO2、CN、NH2、NJ5J5、F、CF3和OCF3；以及J
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选自1
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4个碳的直链或支链烷基、1
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4个碳的直链或支链O
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烷基、OH、CH2OH、CN、NH2、NJ6J6和CF3。2.化合物，所述化合物具有式II的结构：其中，X1选自S、O和N
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J1；X2选自S、O和N
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J2；Z1选自CH、N和CE；E选自其中任选地一个或多个碳被N或O或两者取代的任选取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、任选取代的芳基、任选取代的吡啶、CH2OH、CH2CH2OJ3和CH2CH2‑
Q，其中所述任选取代的烷基、芳基和吡啶具有一个或多个独立地被OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)CH3、CH(CH3)CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)CH3、OCH(CH3)CH3、CN、F、Cl、Br、I和CF3取代的H原子；T1选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代并且其中一个或多个烷基氢任选地被J8取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、CH2OH、CH2OJ4、CH2CH2OJ4、CH2CH2‑
Q、CO2J4、CONH(J4)、CON(J4)2、NO2、CN、CF3、OCF3、SO2NH(J4)、SO2N(J4)2和NJ4J4；T2选自H、其中一个或多个烷基碳任选地被N或O或两者取代并且其中一个或多个烷基氢任选地被J9取代的1
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6个碳的直链、支链或环状烷基、NO2、CF3、OCF3、CN、...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫，
申请(专利权)人：多伦多大学管理委员会索科普哈应用研究产品商业化公司健康与人类科学SEC，
类型：发明
国别省市：