三桥环荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于天然药物领域，具体涉及三桥环荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途，所述三桥环荚孢腔酮类化合物具有式(I)所示的结构。本发明专利技术还提供了式(I)化合物在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用。神经退行性疾病药物中的应用。神经退行性疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
三桥环荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于天然药物领域，具体涉及三桥环荚孢腔酮类化合物及其制备方 法和用途。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病是一种大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态，随着时 间的推移而恶化，其可分为急性神经退行性疾病和慢性神经退行性疾病，前者 主要包括脑缺血(CI)、脑损伤(BI)等；后者包括老年痴呆、帕金森病(PD)、 亨廷顿氏病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、不同类型脊髓小脑共济失 调(SCA)以及Pick病等。
[0003]临床上常见的老年痴呆类型包括阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s disease，AD)、 血管性痴呆病(Vascular dementia，VA)、路易体痴呆病(Dementia with Lewybodies，DLB)以及额颞痴呆(Frontotemporal dementia，FTD)等。其中，阿 尔茨海默病患者占老年痴呆患者总数的50～70％，是老年痴呆中最常见的类 型。
[0004]目前已经上市治疗老年痴呆症的药物主要以乙酰胆碱酯酶抑制剂和N
‑
甲 基
‑
D
‑
天门冬氨酸受体拮抗剂为主，这些药物能在一定程度上改善患者的痴呆 症状，但不能从根本上阻止病情的恶化。实质上，过去20年来神经退行性疾 病领域新药研发几乎全军覆没。礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、罗氏等制药巨 头的多个药物均在III期临床惨遭失败，这为这一领域的新药研发蒙上了厚厚 的阴云。2019年11月03日，我国有一款治疗阿尔茨海默病新药甘露特钠获准 上市，结束了该领域全球17年无新药上市的历史。该药物以来源于海洋的天 然产物提取物为原料制备得到，可以说甘露特钠的成功为我国学者从天然产物 中寻找预防或治疗神经退行性疾病药物的研究思路带来了鼓舞。然而，从世界 范围看，目前仍存在对于疗效好、副作用低、耐受性好的新型预防或治疗神经 退行性疾病药物的持续迫切需求。
[0005]有鉴于此，本专利技术人开发了一种用于预防或治疗神经退行性疾病的新型三 桥环荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个方面提供了一种三桥环荚孢腔酮类化合物或其药学上可 接受的盐，具体结构式如下：
[0007][0008]其中R1和R2选自H、C1‑
C4烷基或OH；
[0009]或者，R1＝CH3或H，R2＝CH3或OH；
[0010]或者，R1＝CH3且R2＝OH，或R1＝H且R2＝CH3。
[0011]所述三桥环荚孢腔酮类化合物的示例性结构如下所示：
[0012][0013]本专利技术的第二个方面提供上述新化合物或其药学上可接受的盐的制备方 法，其方案如下：
[0014]A.式(I)所示的三桥环荚孢腔酮类化合物的来源微生物培养产生；
[0015]B.使用有机溶剂提取发酵物，将提取液减压浓缩，得到粗提物；
[0016]C.使用柱层析色谱方法分离粗提物，经洗脱剂洗脱、后处理得到式(I)所 示的三桥环荚孢腔酮类化合物。
[0017]其中，所述步骤A中，微生物选自荚孢腔属真菌，保藏号为：CGMCC NO. 18810；培养基为大米培养基；培养温度为20
‑
40℃，优选25
‑
30℃，更优选27℃。
[0018]更为具体地，本专利技术使用的荚孢腔菌(Sporormiella sp.)(菌株编号： 40
‑1‑4‑
1)从采自中国长白山的地衣尖头石蕊Cladonia subulata(L.)Wigg.中分 离，经分类学研究鉴定为荚孢腔菌(Sporormiella sp.)，其ITS和5.8S rRNA 基因序列的GenBank登录号为MK942641，并于2019年11月19日保藏于中 国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(编号：CGMCC NO.18810，地 点：中国北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所，100101)。
[0019]所述步骤B中，有机溶剂选自C3‑
10
酯、C2‑
10
醚，优选C4‑7酯、C4‑6醚，更 优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲基叔丁基醚，最优选乙酸乙酯。
[0020]所述步骤C中，柱层析色谱选自硅胶柱色谱、ODS柱色谱、ODS
‑
MPLC 柱色谱、HPLC色谱或其组合。
[0021]进一步地，所述步骤C中，粗提物在硅胶柱上环己烷和甲醇洗脱，所得甲 醇部位W经ODS柱层析梯度洗脱，洗脱剂为甲醇
‑
水或氯仿
‑
甲醇，得到5个 馏分W1至W5；其中W1经ODS
‑
MPLC梯度洗脱，洗脱剂为甲醇
‑
水，得到6 个馏分W1
‑
1至W1
‑
6；其中W1
‑
4经HPLC分离，洗脱剂为甲醇
‑
水，得到3 个馏分W1
‑4‑
1至W1
‑4‑
3；其中馏分W1
‑4‑
1经HPLC分离得到8个馏分 W1
‑4‑1‑
1至W1
‑4‑1‑
8；其中馏分W1
‑4‑1‑
5再经HPLC分离获得式(II)化合 物；其中馏分W1
‑4‑1‑
4再经HPLC分离获得式(III)化合物。
[0022]本专利技术的第三个方面提供上述新化合物或其药学上可接受的盐在制备预 防或治疗神经退行性疾病药物中的应用。
[0023]所述神经退行性疾病包括但不限于老年痴呆、帕金森病、多发性硬化症、 肌萎缩性侧索硬化和亨廷顿氏病中的一种或几种；其中老年痴呆选自阿尔茨海 默病、血管性痴呆病、路易体痴呆病或额颞痴呆。
[0024]尽管本专利技术的化合物可以不经任何配制直接给药，但是本专利技术在第四个方 面优选提供一种预防和/或治疗神经退行性疾病的药物组合物，其包含上述新化 合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅 料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂或溶剂中的一种或多种。
[0025]本专利技术所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、 糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸 钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、 糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等； 所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取 代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、 纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
[0026]可以将所述药物组合物制成各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。 药剂学可接受的口服剂固体制剂有：普通片剂、分散片、肠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种三桥环荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物具有式(I)所示的结构：其中R1和R2选自H、C1‑
C4烷基或OH。2.如权利要求1所述的三桥环荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中R1＝CH3或H，R2＝CH3或OH，优选地，其中R1＝CH3且R2＝OH，或R1＝H且R2＝CH3。3.权利要求1或权利要求2所述的三桥环荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：A.式(I)所示的三桥环荚孢腔酮类化合物来源微生物培养产生；B.使用有机溶剂提取发酵物，将提取液减压浓缩，得到粗提物；C.使用柱层析色谱方法分离粗提物，经洗脱剂洗脱、后处理得到式(I)所示的三桥环荚孢腔酮类化合物。4.如权利要求3所述的制备方法，其中步骤A中，微生物为荚孢腔属真菌，保藏号为：CGMCC NO.18810；培养基为大米培养基；培养温度为20
‑
40℃，优选25
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30℃，更优选27℃。5.如权利要求3所述的制备方法，其中步骤B中，有机溶剂选自C3‑
10
酯、C2‑
10
醚，优选C4‑7酯、C4‑6醚，更优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲基叔丁基醚，最优选乙酸乙酯，或者步骤C中，柱层析色谱选自硅胶柱色谱、ODS柱色谱、ODS
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MPLC柱色谱、HPLC色谱或其组合。6.如权利要求3所述的制备方法，其中步骤C中，粗提物在硅胶柱上用环己烷和甲醇洗脱，所得甲醇部位W经ODS柱层析梯度洗...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国栋，高昊，胡丹，姚新生，代萍，黄美娟，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：