一种冬凌草甲素衍生物及其制备方法和医用用途技术

本发明专利技术提供一种冬凌草甲素衍生物，是一种类新的化合物；本发明专利技术还提供了冬凌草甲素类化合物的制备方法及医用用途，该方法具有原料来源丰富，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。所制备的新型冬凌草甲素衍生物，具有和冬凌草甲素相类似的作用。在LPS和ATP诱导THP

【技术实现步骤摘要】
一种冬凌草甲素衍生物及其制备方法和医用用途


[0001]本专利技术属于化学医药
，尤其涉及冬凌草甲素，具体的涉及冬凌草甲素衍生物及制备方法，同时公开了其医用用途。

技术介绍

[0002]冬凌草甲素，是一种从冬凌草(Rabdosia rubescens(Hemsl.)Hara)中分离得到的贝壳杉烷型四环二萜类化合物。冬凌草甲素(Oridonin，结构式如式I所示，以下简称Ori)，化学名为(1S,4aR,5S,6S,6aR,9S,11bS,14R)
‑
1,5,6,14
‑
四羟基
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
亚甲基十氢
‑
6,11b
‑
(环氧甲桥)
‑
6a,9
‑
甲环庚[a]萘
‑
7(8H)
‑
酮，分子式：C
20
H
28
O6，分子量364.44。
[0003][0004]已有冬凌草甲素的体内外抗炎实验表明：冬凌草甲素能够通过碳碳靶向NLRP3，从而影响NLRP3
‑
NEK7相互作用，从而抑制抑制炎症因子IL
‑
1β的产生。体内活性研究发现对于NLRP3相关疾病，如腹膜炎、关节炎以及2型糖尿病有良好的治疗效果。(参考文献：He H,Jiang H,Yun C,et al.Oridonin is a covalent NLRP3 inhibitor with strong anti
‑
inflammasome activity[J].Nature Communications,2018,9(1):2550
‑
2562)。
[0005]另有文献报道[Yang H,Lv H,Li H,et al.Oridonin protects LPS
‑
induced acute lung injury by modulating Nrf2
‑
mediated oxidative stress and Nrf2
‑
independent NLRP3 and NF
‑
κB pathways[J].Cell Communication and Signaling,2019,17(1):62
‑
77.]冬凌草甲素通过抑制Nrf2介导的氧化应激以及NLRP3和NF
‑
κB信号通路发挥抗炎作用，并在LPS诱导的急性肺损伤模型中，冬凌草甲素缓解LPS诱导的组织病理学变化，抑制小鼠肺部组织中MPO和的MDA，同时增加GSH和OSD的产生，因此对急性肺损伤有重要的治疗作用。
[0006]可见冬凌草甲素和冬凌草甲素衍生物是新药硏发的热点，在治疗与NLRP3相关疾病药物研发中极具潜力。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种冬凌草甲素衍生物，为一类新的冬凌草甲素衍生物化合物，本专利技术还进一步提供了冬凌草甲素衍生物的制备方法。
[0008]本专利技术的另一目的是提供该类化合物在治疗与NLRP3相关疾病中的应用。
[0009]本专利技术公开的一种冬凌草甲素衍生物，具有式II所示结构：
[0010][0011]当R1＝H，R2为以下基团：
[0012](A)芳烃：苯基、4
‑
氯苯基、3
‑
氯苯基、3,4
‑
二氯苯基、3
‑
氯
‑4‑
氟苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
甲氧苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
氰基苯基、4
‑
三氟甲基苯基、苄基、苯乙基；
[0013](B)烷烃：乙基、丙基、异丙基、庚基、己基、环己基、烯丙基、3
‑
氯丙基；
[0014]R1，R2为以下基团：吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、4
‑
苯基哌嗪、4
‑
甲磺酰基哌嗪、二苯基、Boc
‑
哌嗪、二乙氨基、二甲氨基。
[0015]具有上述通式II所示的化合物中，优选的化合物为：
[0016]II1：(1S,4aR,5S,6S,6aR,9S,11bS,14R)
‑
1,5,6
‑
三羟基
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
亚甲基
‑7‑
氧代十二氢
‑
1H
‑
6,11b
‑
(环氧甲桥)
‑
6a,9
‑
甲基环庚[a]萘
‑
14
‑
基对甲苯基氨基甲酸酯；
[0017]II2：(1S,4aR,5S,6S,6aR,9S,11bS,14R)
‑
1,5,6
‑
三羟基
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
亚甲基
‑7‑
氧代十二氢
‑
1H
‑
6,11b
‑
(环氧甲桥)
‑
6a,9
‑
甲环庚[a]萘
‑
14
‑
基(4
‑
甲氧基苯基)氨基甲酸酯；
[0018]II3：(1S,4aR,5S,6S,6aR,9S,11bS,14R)
‑
1,5,6
‑
三羟基
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
亚甲基
‑7‑
氧代十二氢
‑
1H
‑
6,11b
‑
(环氧甲桥)
‑
6a,9
‑
甲环庚[a]萘
‑
14
‑
基(4
‑
氟苯基)氨基甲酸酯；
[0019]II4：(1S,4aR,5S,6S,6aR,9S,11bS,14R)
‑
1,5,6
‑
三羟基
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
亚甲基
‑7‑
氧代十二氢
‑
1H
‑
6,11b
‑
(环氧甲桥)
‑
6a,9
‑
甲环庚[a]萘
‑
14
‑
基(4
‑
氯苯基)氨基甲酸酯；
[0020]II5：(1S,4aR,5S,6S,6aR,9S,11bS,14R)
‑
1,5,6
‑
三羟基
‑
4,4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种冬凌草甲素衍生物，其特征在于，该类衍生物具有式II所示结构：当R1＝H，R2为以下基团：(A)芳烃：苯基、4
‑
氯苯基、3
‑
氯苯基、3,4
‑
二氯苯基、3
‑
氯
‑4‑
氟苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
甲氧苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
氰基苯基、4
‑
三氟甲基苯基、苄基、苯乙基；(B)烷烃：乙基、丙基、异丙基、庚基、己基、环己基、烯丙基；R1，R2为以下基团：吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、4
‑
苯基哌嗪、4
‑
甲磺酰基哌嗪、二苯基、Boc
‑
哌嗪、二乙氨基、二甲氨基。2.杈利要求1所述的冬凌草甲素衍生物在制备抗炎疾病药物的应用。3.如权利要求1所述的一类冬凌草甲素衍生物在制备治疗NLRP3相关疾病中应用。4.制备权利要求1所述的冬凌草甲素衍生物的方法，其特征在于包括如下步骤：方法1：称取冬凌草甲素溶解于溶剂(1mmol/2mL)中，低温搅拌下加入异氰酸酯，其中，冬凌草甲素的摩尔数与氰酸酯素的摩尔数之比为1：1～1.5，另加入与冬凌草甲素摩尔数之比为1～3：1的催化剂，在氮气保护下，搅拌反应，反应温度为
‑
10～30℃，TLC检测直至原料消失，溶剂系统蒸干得粗品，硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30：1)或薄层制备，得到本发明通式II的化合物；其中，所述催化剂为三乙胺、N,N
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞磊，随何欢，吴利玲，蒋礼杰，全红豫，张仕瑾，
申请(专利权)人：南充市中心医院，
类型：发明
国别省市：