一种新型的长栲利素A衍生物、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术公开一种新型的长栲利素A类似物及衍生物、其制备方法及医药用途，新型长栲利素A的C

【技术实现步骤摘要】
一种新型的长栲利素A衍生物、其制备方法及医药用途


[0001]本专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类新型的长栲利素A 14位羟基衍生物。本专利技术还公开了这些新型化合物的制备方法以及其在治疗肿瘤疾病领域的应用。

技术介绍

[0002]三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer,TNBC)是指缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体
‑
2(Her
‑
2)的乳腺癌，是当前最具侵略性和致命性的乳腺癌亚型，约占乳腺癌的15％
‑
20％。目前，三阴性乳腺癌的治疗手段以手术、放疗和化疗为主。由于手术不能控制术后复发，放疗副作用较大，化疗缺乏合适的治疗靶点，且易产生耐药性，三种治疗手段效果有限(Journal of Medicinal Chemistry,2021,64,23,17346
‑
17365)。因此，迫切需要新的疗法以提高患者的生存率。
[0003]Longikaurin
‑
A(长栲利素A)是从唇形科(Labtea)香茶菜属(Rabdosia)植物longituba中分离得到的一种四环二萜，据报道，该化合物对大鼠乳腺癌细胞显示显著的体外抗增殖活性(Journal of the Chemical Society Chemical Communications,1980,5,205
‑
207)。虽然长栲利素A具有一定抗三阴乳腺癌活性，但其活性不够强，还需进行结构修饰提升。目前尚未见有关长栲利素A结构修饰改造的文献或专利报道。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术通过对长栲利素A进行结构修饰改造，提供一类具有抗肿瘤活性的新化合物。与长栲利素A相比，本专利技术的化合物不仅能很好地抑制三阴乳腺癌肿瘤细胞的生长，对其他肿瘤细胞的生长也表现出抑制作用，此外，还具有优良的选择性，对正常乳腺细胞毒性较小。
[0006]本专利技术是通过以下技术方案实现的。
[0007]通式Ⅰ所示的长栲利素A衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其可药用盐：
[0008][0009]其中，M是下列基团中的任意一个：(1)氘原子，(2)C1‑
16
脂肪链酰基或C1‑
16
脂肪链磺酰基，(3)C3‑
10
碳环酰基或C3‑
10
碳环磺酰基，(4)C1‑6卤代烷酰基或C1‑6卤代烷磺酰基，(5)未被
取代或被1、2、3、4个取代基所取代的C6‑
10
芳酰基或未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的C6‑
10
芳基磺酰基，(6)未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的5
‑
10个原子组成的杂芳基酰基或未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的5
‑
10个原子组成的杂芳基磺酰基，(7)C2‑6烯酰基或C2‑6烯基磺酰基，(8)C2‑6炔酰基或C2‑6炔基磺酰基，(9)氨基酸，(10)磷酰基，(11)芳香环或杂芳香环上未取代的或被1、2、3、4个取代基所取代的通式为
‑
(O)C
‑
L
‑
Ar的酰基；L指代以下基团的任意一个：
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
S
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
NH
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)
m
‑
Ar
‑
(CH2)
m
‑
或
‑
(CH2)
m
‑
Z
‑
(CH2)
m
‑
；m等于1、2、3、4、5、6；Ar指代未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的5
‑
10个原子组成的芳香基团；Z指代3
‑
6个原子组成的碳环或含杂原子环基。
[0010]在本专利技术的一些实施方案中，M为：(1)C1‑
16
脂肪链酰基或C1‑8脂肪链磺酰基，(2)C3‑
10
碳环酰基，(3)未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的C6‑
10
芳酰基，(4)未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的5
‑
10个原子组成的杂芳酰基，(5)C2‑6烯酰基，(6)芳香环或杂芳香环上未取代的或被1、2、3、4个取代基所取代的通式为
‑
(O)C
‑
L
‑
Ar的酰基；L指代以下基团的任意一个：
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
S
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
NH
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)
m
‑
Ar
‑
(CH2)
m
‑
或
‑
(CH2)
m
‑
Z
‑
(CH2)
m
‑
；m等于1、2、3、4、5、6；Ar指代未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的5
‑
10个原子组成的芳香基团；Z指代3
‑
6个原子组成的碳环或含杂原子环基。
[0011]在本专利技术的一些实施方案中，M为：(1)C1‑
10
脂肪链酰基或C1‑6脂肪链磺酰基，(2)C3‑6碳环酰基，(3)未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的C6‑
10
芳酰基，(4)未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的具有1～3个选自N、O或S杂原子的5
‑
10个原子组成的杂芳基酰基，(5)C2‑4烯酰基，(6)通式为
‑
(O)C
‑
L
‑
Ar的酰基；L指代以下基团的任意一个：
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ所示的长栲利素A衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其可药用盐：其中，M是下列基团中的任意一个：(1)氘原子，(2)C1‑
16
脂肪链酰基或C1‑
16
脂肪链磺酰基，(3)C3‑
10
碳环酰基或C3‑
10
碳环磺酰基，(4)C1‑6卤代烷酰基或C1‑6卤代烷磺酰基，(5)未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的C6‑
10
芳酰基或未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的C6‑
10
芳基磺酰基，(6)未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的5
‑
10个原子组成的杂芳基酰基或未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的5
‑
10个原子组成的杂芳基磺酰基，(7)C2‑6烯酰基或C2‑6烯基磺酰基，(8)C2‑6炔酰基或C2‑6炔基磺酰基，(9)氨基酸，(10)磷酰基，(11)芳香环或杂芳香环上未取代的或被1、2、3、4个取代基所取代的通式为
‑
(O)C
‑
L
‑
Ar的酰基；L指代以下基团的任意一个：
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
CH2‑
O
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CH2‑
、
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CH2‑
S
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CH2‑
、
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CH2‑
NH
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CH2‑
、
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(CH2)
m
‑
Ar
‑
(CH2)
m
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或
‑
(CH2)
m
‑
Z
‑
(CH2)
m
‑
；m等于1、2、3、4、5、6；Ar指代未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的5
‑
10个原子组成的芳香基团；Z指代3
‑
6个原子组成的碳环或含杂原子环基；所述的取代基选自卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基或C1‑3烷基磺酰基，优选的取代基为Br、Cl、F、甲基、乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。2.根据权利要求1所述的通式Ⅰ所示的长栲利素A衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对映异构体混合物，或其可药用盐，其中：M为：(1)C1‑
16
脂肪链酰基或C1‑8脂肪链磺酰基，(2)C3‑
10
碳环酰基，(3)未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的C6‑
10
芳酰基，(4)未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的5
‑
10个原子组成的杂芳基酰基，(5)C2‑6烯酰基，(6)芳香环或杂芳香环上未取代的或被1、2、3、4个取代基所取代的通式为
‑
(O)C
‑
L
‑
Ar的酰基；L指代以下基团的任意一个：
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
C≡C
‑
、
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CH＝CH
‑
、
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CH2‑
O
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CH2‑
、
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CH2‑
S
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CH2‑
、
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CH2‑
NH
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CH2‑
、
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(CH2)
m
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Ar
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(CH2)
m
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或
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(CH2)
m
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Z
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(CH2)
m
‑
；m等于1、2、3、4、5、6；Ar指代未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的5
...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，姚鸿，何晨，徐盛涛，刘俊凯，薛松涛，杜翩，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：