FcγRⅢ抑制剂作为新靶点在制备治疗肺纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种FcγRIII抑制剂作为新靶点在制备治疗肺纤维化药物中的应用，属于生物医药技术领域，结果表明FcγRIII介导巨噬细胞对二氧化硅颗粒的吞噬作用，FcγRIII敲除后可有效缓解矽肺小鼠的肺部炎性反应和纤维化病变，进一步通过气管内给予FcγRIII抗体显著延缓了纤维化期小鼠的疾病进展。因此本发明专利技术首次提出将FcγRIII用于制备治疗肺纤维化的药物的新靶点，对于筛选新药具有重要意义，也为肺纤维化的治疗提供了一种新思路。肺纤维化的治疗提供了一种新思路。肺纤维化的治疗提供了一种新思路。

【技术实现步骤摘要】
Fc
γ
RⅢ抑制剂作为新靶点在制备治疗肺纤维化药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，尤其涉及一种FcγRⅢ抑制剂作为新靶点在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

技术介绍

[0002]肺纤维化是一种由多因素引起的慢性进行性间质病变，以肺功能损害为主要临床表现，病变末期可导致肺功能衰竭。肺纤维化可分为不明显原因的特发性肺纤维化和继发于其他致病因素导致的肺纤维化。矽肺病属于肺纤维化疾病的一种，由长期吸入结晶二氧化硅导致，是主要的职业病之一。由于病变难以逆转，严重危害职业人员健康。目前，临床的治疗方法主要用于改善患者的症状和相关并发症。例如综合治疗方法改善咳嗽、胸痛和呼吸短促等症状，并控制肺部感染和肺结核等。肺泡灌洗也是可供临床采取的手段之一，该方法有助于清除气道内沉积的粉尘和分泌物等，但并未观察到其有助于延缓疾病进展。肺移植手术是疾病终末期可采取的治疗措施，是目前最有希望延长患者生存时间的治疗手段。然而，由于供体缺乏和手术难度高等原因，可获益的人群很小。因此，寻找能够缓解矽肺病进展、降低晚期矽肺病死亡率的有效药物刻不容缓。
[0003]由于结晶二氧化硅的理化性质，难以被机体清除，刺激机体长期的慢性炎症反应是矽肺病纤维化形成的关键原因之一。前期，本实验室通过转录组学分析发现吞噬体和溶酶体通路在矽肺患者肺组织中发生显著改变。大量证据表明，二氧化硅被巨噬细胞吞噬后，最终到达溶酶体，由于二氧化硅的表面特性导致大量ROS的产生，致使溶酶体的肿胀和破裂，继而导致巨噬细胞分泌炎症因子甚至凋亡，若凋亡的巨噬细胞未能及时被新的巨噬细胞吞噬将导致凋亡后坏死，将导致更进一步的炎症反应，而释放后的巨噬细胞则又被新的巨噬细胞吞噬，循环往复。因此阻断巨噬细胞吞噬作用是可能阻断这一循环的方法之一，阻断吞噬相关受体在矽肺中具有保护作用也被报道。目前认为肺泡巨噬细胞的A类清道夫受体，尤其是MARCO受体，MARCO可以直接介导二氧化硅的吞噬，但是阻断MARCO受体并不能完全阻断后续的炎症和纤维化反应，提示MARCO可能不是唯一在二氧化硅吞噬过程中起作用的受体。
[0004]细胞表面的免疫球蛋白G的Fc段受体家族也参与细胞的吞噬反应，小鼠体内该受体家族主要分为四类，即FcγRⅠ、FcγRⅡb、FcγRⅢ、FcγRⅣ，其中FcγRⅢ是一种激动型低亲和力受体，在吞噬细胞表现广泛表达，参与多种炎症免疫相关疾病发生发展。但低亲和力受体FcγRⅢ是否参与矽肺病的发生发展尚未见报道。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种FcγRⅢ抑制剂作为新靶点在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0007]一种FcγRⅢ抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
[0008]优选地，所述FcγRⅢ抑制剂包括降低FcγRⅢ表达的调节剂、降解FcγRⅢ产物的蛋白酶、核酸酶和降低FcγRⅢ产物的调节剂中的一种或多种。
[0009]优选地，所述降低FcγRⅢ表达的调节剂包括敲除或沉默FcγRⅢ的试剂。
[0010]优选地，所述降低FcγRⅢ产物的调节剂包括FcγRⅢ抗体。
[0011]优选地，所述敲除或沉默FcγRⅢ的试剂包括siRNA质粒、shRNA质粒或miRNA质粒。
[0012]优选地，所述shRNA质粒中用于敲低的功能序列如SEQ ID NO:7所示。
[0013]优选地，所述药物抑制巨噬细胞对二氧化硅的吞噬。
[0014]优选地，所述药物改善了肺功能异常、肺部炎症和肺部纤维化。
[0015]优选地，所述肺纤维化包括矽肺病。
[0016]本专利技术还提供了一种治疗肺纤维化的药物，包括有效成分以及药学上可接受的载体，所述有效成分为FcγRⅢ抗体或shRNA质粒。
[0017]与相对于现有技术，本专利技术具有如下有益效果：
[0018]本专利技术提供了一种FcγRIII抑制剂作为新靶点在制备治疗肺纤维化药物中的应用。结果表明FcγRIII介导巨噬细胞对二氧化硅颗粒的吞噬作用，FcγRIII敲除后可有效缓解矽肺小鼠的肺部炎性反应和纤维化病变，进一步通过气管内给予FcγRIII抗体显著延缓了纤维化期小鼠的疾病进展。因此本专利技术首次提出将FcγRIII用于制备治疗肺纤维化的药物的新靶点，对于筛选新药具有重要意义，也为肺纤维化的治疗提供了一种新思路。
附图说明
[0019]图1为PBS组和二氧化硅组小鼠肺组织的炎症和纤维化评分；
[0020]图2为PBS组和二氧化硅组小鼠肺组织中FcγRIII的相对mRNA水平和蛋白表达水平，其中a为PBS组和二氧化硅组小鼠肺组织中Fcgr3的相对mRNA水平；b为PBS组和二氧化硅组小鼠肺组织中FcγRIII的蛋白表达电泳图；c为PBS组和二氧化硅组小鼠肺组织中FcγRIII的蛋白表达水平；
[0021]图3为shFcgr3敲降效率结果图；
[0022]图4为FcγRIII介导巨噬细胞吞噬作用结果图；
[0023]图5为Fcgr3全身敲除试验中，不同处理组对矽肺小鼠肺功能的影响；
[0024]图6为Fcgr3全身敲除试验中，不同处理组对矽肺小鼠肺部炎症反应的影响；
[0025]图7为Fcgr3全身敲除试验中，不同处理组对矽肺小鼠肺部纤维化形成的影响；
[0026]图8为气管内给予FcγRIII抗体试验中，不同处理组对矽肺小鼠肺功能的影响；
[0027]图9为气管内给予FcγRIII抗体试验中，不同处理组对矽肺小鼠肺部纤维化形成的影响。
具体实施方式
[0028]本专利技术对肺纤维化疾病进行研究，发现了一种治疗肺纤维化的新靶点FcγRⅢ，因此，提供了一种FcγRⅢ抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
[0029]在本专利技术中，所述FcγRⅢ抑制剂优选地包括降低FcγRⅢ表达的调节剂、降解FcγRⅢ产物的蛋白酶、核酸酶和降低FcγRⅢ产物的调节剂中的一种或多种。进一步优选地，
所述降低FcγRⅢ表达的调节剂包括敲除或沉默FcγRⅢ的试剂，更进一步优选地，所述敲除或沉默FcγRⅢ的试剂包括siRNA质粒、shRNA质粒或miRNA质粒。在本专利技术中，所述siRNA是指短双链RNA，其能够通过切割某些mRNA来诱导RNA干扰，siRNA包括具有与靶基因的mRNA同源的序列的正义RNA链和具有与其互补的序列的反义RNA链，siRNA可以抑制靶基因的表达，可用于基因敲减、基因治疗。在本专利技术中，所述shRNA(短发夹RNA)是单链RNA，其包括通过氢键形成双链部分的茎部分和环部分，它被诸如Dicer的蛋白加工转化成siRNA，并执行与siRNA相同的功能。在本专利技术中，miRNA是指21至23个非编码RNA，其在转录后通过促进靶RNA的降解或通过抑制其翻译来调节基因表达。在本专利技术中，所述shRNA质粒中用于敲低的功能序列为GCTAAGGGTTGATGGCATAGC如SEQ 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种FcγRⅢ抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述FcγRⅢ抑制剂包括降低FcγRⅢ表达的调节剂、降解FcγRⅢ产物的蛋白酶、核酸酶和降低FcγRⅢ产物的调节剂中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述降低FcγRⅢ表达的调节剂包括敲除或沉默FcγRⅢ的试剂。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述降低FcγRⅢ产物的调节剂包括FcγRⅢ抗体。5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述敲除或沉默FcγRⅢ的试剂包括siRNA质粒、shRNA质粒或miRNA质粒。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王婧，张田甜，齐先梅，李晓娜，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：