一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。包括以下步骤，(1)将填充剂和35

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药制剂
，尤其涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)是美国Gilead sciences公司研制的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的水溶性双酯前体药物，能够抑制HIV、HBV病毒的复制。富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷磷酸二酯类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯的主要作用机制为口服进入人体后水解为替诺福韦，然后替诺福韦被细胞激酶磷酸化，形成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸。替诺福韦二磷酸和自然底物5'
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三磷酸脱氧腺苷酸通过竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3'
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OH基团，使得DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制，从而抑制HIV逆转录酶和HBV逆转录酶的活性。目前为止，富马酸替诺福韦二吡呋酯是抗HBV活性最强，耐药屏障最高的核苷(酸)类药物，临床研究显示其对HBV、HBV合并HIV感染及拉米夫定(LMV)耐药患者均有较好的抗病毒作用。而最新的研究也表明，富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗单纯的HBV感染也有着较好的疗效与安全性。
[0003]富马酸替诺福韦酯具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低和肾毒性小等优点，尤其是对HIV、HBV感染患者具有较好的临床应用前景。2001年和2002年富马酸替诺福韦二吡呋酯片分别获得美国FDA和欧盟的批准，用于治疗艾滋病(HIV感染)；2008年，美国FDA和欧盟又批准其用于治疗慢性乙型肝炎(HBV感染)。基于富马酸替诺福韦二吡呋酯良好的抗HBV活性、安全性和高基因屏障，2009年更新的AASLD指南推荐将富马酸替诺福韦二吡呋酯作为CHB抗病毒治疗的一线用药。目前，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂在中国、美国、新西兰、澳大利亚、加拿大、土耳其等国均已上市，用于治疗HIV或HBV病毒感染。
[0004]目前上市的剂型主要为口服片剂，片剂具有剂量准确，化学稳定性好和存储方便等特点。但是口服片剂通过溶出度来控制质量，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的规格较大，主药的粘性较大，使得最终产品的溶出度不高，生物活性低，进而导致生物利用度低，临床效果欠佳。众所周知，同一药物制剂的制备方法不同，其溶出度也会有较大差异，从而使得其生物利用度也存在较大差异。
[0005]中国专利技术专利CN102198110A公开了富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片及其制备方法，制剂处方中使用了十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠对眼、皮肤、呼吸系统和粘膜具有刺激作用，该药品的服务对象为HIV感染患者，HIV感染患者本身抵抗力低下，对外界刺激非常敏感。制备方法采用的是湿法制粒，但是由于主药富马酸替诺福韦二吡呋酯的自身结构导致的遇水不稳定性，湿法制粒必然会对其稳定性产生影响，进而影响药效的发挥。
[0006]中国专利技术专利CN103705478A公开了一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，该片剂中含有甘露醇和低取代羟丙基纤维素，解决了富马酸替诺福韦二吡呋酯稳定性问题。但是涉及富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型的问题。
[0007]中国专利技术专利CN100383148C中公开了富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的一种处方及其制备方法。该制备方法用到两次混合，操作工序复杂，车间能耗大，生产周期长，不利于大生产应用。富马酸替诺福韦二吡呋酯原料药对高温、高湿、高温和高湿环境均不是很稳定，在制剂加工过程中也不是很稳定，容易降解，生成替诺福韦单吡呋酯，二聚体，混合二聚体等杂质。
[0008]可见，虽然富马酸替诺福韦二吡呋酯水溶性好，制成片剂口服后可快速溶解被胃肠道吸收，但是富马酸替诺福韦二吡呋酯化学结构上含有多个酯键，遇湿不稳定容易水解，因此片剂质量不稳定。另外，富马酸替诺福韦二吡呋酯对高温也较为敏感，因此并不适合使用传统的制粒干燥工艺。此外，富马酸替诺福韦二吡呋酯自身的黏度较大、流动性差，如果采用粉末直接压片法容易出现均匀度不佳、溶出度不高，降低了新药化合物生物活性的选择，不利于提高生物利用度，临床疗效不佳等问题。为此需要研究一种新的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法。

技术实现思路

[0009]为此，本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有技术中富马酸替诺福韦二吡呋酯质量不稳定、溶出度不高等问题。
[0010]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法，该方法简单易行，通过制粒技术改善流动性，可顺利压片，制出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂质量稳定可控、溶出度高。
[0011]本专利技术的第一个目的是提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，包括以下步骤，
[0012](1)将处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、处方量的填充剂和35
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90％处方量的崩解剂混匀，经过筛分散，得到混合物；所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的粒径D90为5μm
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25μm；
[0013](2)将步骤(1)所述的混合物分成两份，其质量比为1
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2：1
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2，将其中一份混合物进行润湿，然后加入另一份混合物混匀，最后加入处方量的粘合剂水溶液混匀，得到软材；
[0014](3)将步骤(2)所述的软材过筛制粒、干燥、过筛整粒，后加入剩余处方量的崩解剂和处方量的润滑剂混匀，经压片，得到素片；
[0015](4)用处方量的包衣粉混悬液对步骤(3)所述的素片进行包衣、干燥，得到所述富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。
[0016]在本专利技术的一个实施例中，所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的粒径D90为5μm
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25μm；采用激光粒度仪来测定粒度，通过控制富马酸替诺福韦二吡呋酯的粒径大小，来提高富马酸替诺福韦二吡呋酯的溶解速率，从而改善富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的溶出速率。
[0017]在本专利技术的一个实施例中，所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和包衣粉的质量比为45
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65：35
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60：3
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10：2
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5：1
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3：1
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5。
[0018]在本专利技术的一个实施例中，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种。
[0019]优选地，所述的填充剂为微晶纤维素，微晶纤维素具备潮解性，其含湿量通常很低，在相对湿度为60％时，平衡吸湿量是其自重的6％，因此用微晶纤维素制成的片剂既不
易吸潮，又能在胃中快速的崩解。
[0020]在本专利技术的一个实施例中，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。在制片过程中，崩解剂和处方粉料一起制成颗粒，为崩解剂的内加法；崩解剂和干燥后的颗粒混合，经压片制备素片，为崩解剂的外加法。本专利技术所述的崩解剂采用的是内外加法，在内加和外加共同使本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，(1)将处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、处方量的填充剂和35
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90％处方量的崩解剂混匀，经过筛分散，得到混合物；所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的粒径D90为5μm
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25μm；(2)将步骤(1)所述的混合物分成两份，其质量比为1
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2：1
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2，将其中一份混合物进行润湿，然后加入另一份混合物混匀，最后加入处方量的粘合剂水溶液混匀，得到软材；(3)将步骤(2)所述的软材过筛制粒、干燥、过筛整粒，后加入剩余处方量的崩解剂和处方量的润滑剂混匀，经压片，得到素片；(4)用处方量的包衣粉混悬液对步骤(3)所述的素片进行包衣、干燥，得到所述富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。2.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和包衣粉的质量比为45
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65：35
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60：3
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10：2
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5：1
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3：1
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5。3.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨颖栋，樊超，陆红彬，
申请(专利权)人：苏州弘森药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：