一种枸橼酸他莫昔芬复合纳米颗粒分散液、其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种枸橼酸他莫昔芬复合纳米颗粒分散液、其制备方法和应用，其中，枸橼酸他莫昔芬复合纳米颗粒的粒径为70～150nm，粒径分散度为15～30%，以所述分散液的总量为基准，所述分散液包括聚丙烯酸树脂Ⅱ0.005%～0.02%（w/v），枸橼酸他莫昔芬0.0025%～0.007%（w/v），大豆多糖0.5%～2%（w/v）和余量的水。聚丙烯酸树脂Ⅱ和枸橼酸他莫昔芬共沉淀形成所述纳米颗粒。本发明专利技术的分散液中纳米颗粒负载TMC药物，具有良好的可分散性和稳定性整个体系绿色无害，分散液生物相容性良好，分散液中的的纳米颗粒可以顺利通过胃，到达肠道特定部位才缓慢释放药物，具有广泛的应用前景。具有广泛的应用前景。具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸他莫昔芬复合纳米颗粒分散液、其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及纳米颗粒分散液，具体涉及一种枸橼酸他莫昔芬复合纳米颗粒分散液及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]枸橼酸他莫昔芬（Tamoxifen Citrate, TMC）别名三苯氧胺,化学名为(Z)
‑
N,N
‑
二甲基
‑2‑
[4
‑
(1,2
‑
二苯基
‑1‑
丁烯基)苯氧基]‑
乙胺枸橼酸盐。分子式为C26H29NO
•
C6H8O7，分子量为563.65。为白色或类白色结晶性粉末，无臭。在甲醇中溶解，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯乙烷中极微溶解，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。
[0003]依据美国食品药品监督管理局（FDA）制定的生物药剂学分类系统（BCS）的规定，枸橼酸他莫昔芬是 BCS I类药物。目前，国内外已上市的产品有片剂和胶囊剂两种，规格有10mg 和20mg 两种，均属于普通口服固体制剂，常用于原发性或复发性乳腺癌的治疗。枸橼酸他莫昔芬的分子结构类似于雌性激素，可以与乳腺癌细胞中的受体结合，从而阻止乳腺癌细胞内受体的合成，主要是通过阻止雌性激素的生长限制了乳腺癌细胞的繁殖与扩散。由于其脂溶性强，口服后易在体内蓄积，不良反应较多，特别是对子宫和卵巢影响较大。普通片剂存在释放过快、作用时间较短；对胃刺激性强；毒副作较大等问题。
[0004]近年来，有关 TMC 缓释制剂的研究越来越多。常见的缓释剂型有缓释片、缓释胶囊、缓释针剂、缓释贴剂，更多的TMC缓释剂型有待于开发。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种粒径小、分散性高和生物相容性好的的枸橼酸他莫昔芬复合纳米颗粒分散液及其制备方法，还提供分散液的应用。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：一种枸橼酸他莫昔芬复合纳米颗粒分散液，其特征在于，所述枸橼酸他莫昔芬复合纳米颗粒的粒径为70～150nm，粒径分散度为15～30%，以所述分散液的总量为基准，所述分散液包括：聚丙烯酸树脂
Ⅱꢀꢀꢀ
0.005%～0.02%（w/v）枸橼酸他莫昔芬
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0.0025%～0.007%（w/v）大豆多糖
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0.5%～2%（w/v）水
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余量；其中，聚丙烯酸树脂Ⅱ和枸橼酸他莫昔芬共沉淀形成所述纳米颗粒。
[0007]大豆多糖有分散性、稳定性、乳化性和黏着性等多种功能，并具有良好的生物相容性。聚丙烯酸树脂Ⅱ在中性和弱碱性环境中易溶，可溶于乙醇，但不溶于水，可作为在胃中不溶解而在肠中溶解的包衣材料，属于肠溶型树脂。枸橼酸他莫昔芬复合纳米颗粒利用这一特性来配制控制释放系统，该系统可被分解并溶解在pH值为6.8左右的小肠中。
[0008]作为技术方案的进一步改进，以所述分散液的总量为基准，枸橼酸他莫昔芬的含量为0.004%～0.007%（w/v）。
[0009]一种所述分散液的应用，所述复合纳米颗粒能够在胃部保护包封的TMC结构与活性，并在肠道部位特异性释放。因此，所述分散液用于制备枸橼酸他莫昔芬的肠道部位缓释剂型。
[0010]作为技术方案的进一步改进，所述分散液用于制备枸橼酸他莫昔芬口服液。
[0011]一种所述分散液的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，将聚丙烯酸树脂Ⅱ和枸橼酸他莫昔芬完全溶于乙醇水溶液中，制得内相溶液；步骤S2，将大豆多糖溶于去离子水中，制得外相溶液；步骤S3，用共轴流聚焦法将步骤S1获得的内相溶液包裹在步骤S2获得的外相溶液中制备纳米颗粒；步骤S4，将步骤S3制得的纳米颗粒溶液旋蒸去除溶液内的乙醇，获得纳米分散液。
[0012]本专利技术的制备方法采用大豆多糖，由于其含有部分羧基基团，在水中电离可以阻止纳米颗粒的聚集，因此无需采用表面活性剂来稳定颗粒作为技术方案的进一步改进，为了平衡有效成分的溶解性和分散液体系对人体的安全性，步骤S1中乙醇水溶液为85
‑
95%（v/v）乙醇水溶液。
[0013]作为技术方案的进一步改进，为了使内相溶液与外相溶液达到一定的流速比，利用流速差异，使得内相溶液被外部水相以较高流速挤压成细流，聚焦后的细流宽度较窄，进而两相快速混合，内相溶液与外相溶液的体积流速比为1：5～20。
[0014]作为技术方案的进一步改进，为了平衡分散液的稳定性和复合纳米颗粒的浓度，大豆多糖在外相溶液中的浓度为0.5%～2%（w/v）。一种制备所述分散液的微流控装置，它包括底座、外相管（1）、内相管（2）和外相进样管，其中，所述内相管（2）固定在底座上，一端套接所述外相管（1），另一端连接第一软管（5），所述第一软管（5）套接第一注射器的针头，所述第一注射器安装在第一注射泵上；所述外相进样管包括进样管部（32）和进样管安装座（31），所述进样管安装座（31）固定在所述底座上，所述进样管安装座（31）设有进样管穿孔和内腔，所述进样管部（32）穿设过所述进样管穿孔，所述内腔通过进样管部（32）与外部连通；所述进样管部（32）的外端套接有第二软管（4），所述第二软管（4）套接第二注射器的针头，所述第二注射器安装在第二注射泵上；所述外相管（1）与所述内相管（2）的套接处位于所述内腔，所述进样管安装座对应所述外相管（1）、内相管（2）分别开设有凹槽和/或穿孔，所述外相管(1)的外端对应设置有接收瓶，所述接收瓶用于收集分散液。
[0015]作为技术方案的进一步改进，为了便于安装和搭建，所述外相管为方形管，所述方形管的内壁为圆柱面；所述外相进样管为点胶针头，所述进样管部（32）为点胶针头的针头部，所述进样管安装座（31）为点胶针头的针座部。
[0016]作为技术方案的进一步改进，为了所述外相管的内径为0.9～1.2mm, 所述内相管的内径为120～160μm，所述点胶针头为18G点胶针头.为了获得稳定流动的外相溶液和分散液的形成，所述内相管伸入所述外相管的长
度在1000μm以上, 所述外相管的长度在1300μm以上,即外相管长度
‑
内相管伸入的部分长度=剩余的长度, 剩余的长度在300μm以上。
[0017]本专利技术相对现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步，具体的说，本专利技术的分散液中纳米颗粒负载TMC药物，具有良好的可分散性和稳定性整个体系绿色无害，分散液生物相容性良好，分散液中的的纳米颗粒可以顺利通过胃，到达肠道特定部位才缓慢释放药物，具有广泛的应用前景。进一步说，本专利技术采用微流控的方法制备分散液，原料廉价易得，成本低。再一步说，本专利技术还提供一种微流控装置，制备简单，造价低，控制灵活，无润湿性影响，无需改性，且制备条件温和，不会影响TMC的结构与性能，可通过调节注射泵的进样流速精确设计与控制纳米颗粒粒径大小和改善药物的分散性，并且具有可连续性，操作方便简洁。
附图说明
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸他莫昔芬复合纳米颗粒分散液，其特征在于，枸橼酸他莫昔芬复合纳米颗粒的粒径为70～150nm，粒径分散度为15～30%，以所述分散液的总量为基准，所述分散液包括：聚丙烯酸树脂
Ⅱꢀꢀꢀ
0.005%～0.02%（w/v）枸橼酸他莫昔芬
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0.0025%～0.007%（w/v）大豆多糖
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0.5%～2%（w/v）水
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余量；其中，聚丙烯酸树脂Ⅱ和枸橼酸他莫昔芬共沉淀形成所述纳米颗粒。2.根据权利要求1所述分散液，其特征在于，以所述分散液的总量为基准，枸橼酸他莫昔芬的含量为0.004%～0.007%（w/v）。3.一种根据权利要求1或2所述分散液的应用，其特征在于，所述分散液用于制备枸橼酸他莫昔芬的肠道部位缓释剂型。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述分散液用于制备枸橼酸他莫昔芬口服液。5.一种根据权利要求1或2所述分散液的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，将聚丙烯酸树脂Ⅱ和枸橼酸他莫昔芬完全溶于乙醇水溶液中，制得内相溶液；步骤S2，将大豆多糖溶于去离子水中，制得外相溶液；步骤S3，用共轴流聚焦法将步骤S1获得的内相溶液包裹在步骤S2获得的外相溶液中制备纳米颗粒；步骤S4，将步骤S3制得的纳米颗粒溶液旋蒸去除溶液内的乙醇，获得纳米分散液。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中乙醇水溶液为85%～95%（v/v）乙醇水溶液。7.根据权利要求5所述的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志祥，王凯叶，蔡思，何归，贺双，史潇月，袁子婷，元圆，吕长龄，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：