治疗血液癌症的方法和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮伴随生物标志物的用途技术

一种鉴定可能对治疗化合物响应的患血液癌症个体的方法，其包括将治疗化合物施用至患血液癌症的个体；从个体获取样品；测定来自个体的样品中的生物标志物水平；和如果个体样品中的生物标志物水平与生物标志物的参考水平相比发生变化，则将个体诊断为可能对治疗化合物响应；其中治疗化合物是化合物1、化合物2或化合物3。化合物3。化合物3。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗血液癌症的方法和2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
((2
‑
氟
‑4‑
((3
‑
吗啉代氮杂环丁烷
‑1‑
基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉
‑
1,3
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二酮伴随生物标志物的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年10月21日提交的美国临时专利申请号62/924,044的优先权，将其以其全部引入文中作为参考。
[0003]1.领域
[0004]本文提供了鉴定和诊断血液癌症患者的方法，所述血液癌症是例如弥漫性大B
‑
细胞淋巴瘤(DLBCL)或慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。具体地讲，本文提供了测定某些生物标志物的表达水平的方法，这些生物标志物用于鉴定血液癌症例如DLBCL或CLL/SLL患者，所述血液癌症可能对用式(I)化合物或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐治疗有反应。本文还提供了用式(I)化合物或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或其药学上可接受的盐治疗此类患者的方法，该方法包括上述方法。本文进一步提供了完成本文所述方法的试剂盒。
[0005]2.背景
[0006]癌症的主要特征是来自指定的正常组织的异常细胞数量增加，这些异常细胞侵犯邻近组织，或由淋巴或血液传播的恶性细胞扩散到局部淋巴结并转移。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤的过程，开始于轻微的癌前变化，该变化在某些条件下可发展为瘤形成(neoplasia)。瘤形成病变可呈克隆性演变，并发展出侵袭、生长、转移和异质性的增加的能力，尤其是在肿瘤细胞逃避宿主免疫监视的情况下。目前的癌症治疗可包括手术、化疗、激素治疗和/或放射治疗，以根除患者的肿瘤细胞。癌症治疗的最新进展由Rajkumar等人在Nature Reviews Clinical Oncology 11，628
–
630(2014)中讨论。
[0007]在美国，NHL是男性和女性的第五大常见癌症。2012年，全世界估计有385,700例患者诊断为NHL，约199,700例患者死于该疾病(Torre,L.A.等人，Global cancer statistics，2012；CA Cancer J.Clin.65，87
‑
108(2015))。弥漫性大B
‑
细胞淋巴瘤(DLBCL)约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的三分之一，并且是B
‑
细胞NHL最常见的形式。2016年，在美国估计有27,650例DLBCL新病例，约占所有确诊的成熟B
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细胞NHL肿瘤的26％(Teras,L.R.等人，根据世界卫生组织亚型划分的2016美国淋巴恶性肿瘤统计(2016US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes)；CA Cancer J.Clin.66，443
‑
459(2016))。虽然一些DLBCL患者通过传统化疗治愈，但其余患者死于该疾病。
[0008]用现有疗法治疗DLBCL的一个主要障碍是某些淋巴瘤对标准一线疗法R
‑
CHOP(利妥昔单抗(rituximab)、环磷酰胺、阿霉素(doxorubicin)、长春新碱和强的松)或较新的药物例如如维奈托克(venetoclax)和依鲁替尼(ibrutinib)耐药或难治性的能力。大约30
‑
40％的患者将发展为复发/难治性疾病，由于有限的治疗选项，这仍然是发病率和死亡率的主要原因(Camicia等人，Mol.Cancer 14，207(2015))。因此，复发/难治性DLBCL患者预后不良。
[0009]基因表达谱的最新进展导致了至少三种不同的DLBCL分子亚型的鉴定：生发中心
(germinal center)B
‑
细胞样亚型，激活的B
‑
细胞样亚型和原发性纵隔B
‑
细胞淋巴瘤亚型。当仅用CHOP治疗时，ABC
‑
DLBCL亚型预后很差，大多数单纯用CHOP治疗的ABC
‑
DLBCL患者会死于其疾病。R
‑
CHOP治疗的ABC
‑
DLBCL患者的3年无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别约为40％和45％，而R
‑
CHOP治疗的GCB
‑
DLBCL患者相应的PFS率和OS率分别约为74％和80％。这些患者群构成了一个特别迫切的临床需求，因为当用R
‑
CHOP治疗时，非常侵袭性的临床病程、高化学难治性和较低的总生存率。
[0010]此外，淋巴瘤患者的疾病进展与免疫系统功能受损有关。例如，在B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中观察到T
‑
细胞衰竭(Yang，2014；Yang，2015)。耗竭性T细胞在细胞因子产生中表现出降低的分化、增殖和功能。因此，免疫系统的免疫系统功能激活的改善可有助于治疗血液癌症，例如DLBCL。
[0011]可以预见的是，细胞毒性化疗抑制造血系统，损害宿主保护机制，是一种与癌症化疗相关的严重毒性。嗜中性粒细胞减少的程度和持续时间决定了感染风险(Crawford，2004)。因此，骨髓毒性的临床前评价对于为血液癌症患者开发新的治疗选项仍然至关重要。作为炎症反应的第一个细胞成分和先天免疫的关键成分，嗜中性粒细胞代表抵抗感染的第一道防线。此外，嗜中性粒细胞减少会减弱对初期感染的炎症反应，从而让细菌繁殖和入侵。因此，嗜中性粒细胞减少的评估有助于监测血液癌症治疗，例如DLBCL或CLL/SLL的治疗方案。
[0012]慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴增生性恶性肿瘤，其特征是形态成熟但功能上无用的B淋巴细胞在血液、骨髓和淋巴组织中进行性积累，具有独特的分化簇(CD)CD19+、CD5+和CD23+表型。它是北美和欧洲最常见的白血病，每年每100,000人4.0例的发病率，主要影响老年患者，中位年龄为72岁。CLL的临床病程从长期生存超过12年的惰性疾病到中位生存期2年的侵袭性疾病不等，并受表现阶段和某些疾病
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特异性特征(例如细胞遗传学异常)的影响。当前的临床病程和预后反映不断发展的治疗前景，包括可用于治疗CLL的新兴药物。尽管最近引入了几种高效药物，但对于未接受同种异体干细胞移植的患者来说，CLL仍然是一种无法治愈的疾病，因此需要开发替代和另外的治疗选项。
[0013]CLL/SLL的分子发病机制是一个复杂的、多方面的过程，其特征是特异性遗传畸变，并代表包括B细胞受体和凋亡通路在内的细胞信号通路的改变，以及肿瘤免疫微环境的影响的汇集。当疾病主要表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种鉴定可能对治疗化合物响应的患有血液癌症的个体或者预测患有或疑似患有血液癌症的个体对治疗化合物的响应性的方法，其包括:(a)从个体获取样品；(b)测定样品中的生物标志物水平；(c)将个体诊断为可能对治疗化合物响应，如果：(i)样品中的生物标志物水平是可检测的；或(ii)样品中的生物标志物水平是相对于参考生物标志物水平的改变水平；和其中治疗化合物是式(I)化合物：或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。2.选择性治疗患血液癌症的个体的血液癌症的方法，其包括：(a)从患有血液癌症的个体中获取样品；(b)测定样品中的生物标志物水平；(c)将个体诊断为可能对治疗化合物响应；如果：(i)样品中的生物标志物水平是可检测的；或(ii)样品中的生物标志物水平是相对于生物标志物参考水平的改变的水平；和(d)将治疗有效量的治疗化合物施用至诊断为可能对治疗化合物响应的个体；其中治疗化合物是式(I)化合物：或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。3.权利要求1或2的方法，其中生物标志物是Cereblon(CRBN)，并且其中该方法包括：如果CRBN在样品中是可检测的或高于参考水平，则将个体诊断为可能对治疗化合物响应。4.权利要求1或2的方法，其中生物标志物是Ikaros、Aiolos、ZFP91或其组合，并且其中该方法包括：如果样品中生物标志物水平比参考水平低，则将个体诊断为可能对治疗化合
物响应。5.权利要求4的方法，其中生物标志物是Ikaros和Aiolos的组合，并且其中该方法包括：如果Ikaros和Aiolos的水平均低于它们各自的参考水平，则将个体诊断为可能对治疗化合物响应。6.一种鉴定可能对治疗化合物响应的患有血液癌症的个体或者预测患有或疑似患有血液癌症的个体对治疗化合物的响应性的方法，其包括:(a)从个体获取样品；(b)将治疗化合物施用至样品；(c)测定样品中的生物标志物水平；和(d)如果样品中的生物标志物水平是相对于参考生物标志物水平的改变的水平，则将个体诊断为可能对治疗化合物响应；其中治疗化合物是式(I)化合物：或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。7.一种鉴定可能对治疗化合物响应的患有血液癌症的个体或者预测患有或疑似患有血液癌症的个体对治疗化合物的响应性的方法，其包括：(a)施用治疗化合物至个体；(b)从个体获取样品；(c)测定样品中的生物标志物水平；和(d)如果样品中的生物标志物水平是相对于参考生物标志物水平的改变的水平，则将个体诊断为可能对治疗化合物响应；其中治疗化合物是式(I)化合物：或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。8.一种监测治疗化合物在治疗个体血液癌症中的效力的方法，其包括:(a)施用治疗化合物至个体；(b)从个体获取样品；(c)测定样品中的生物标志物水平；和
(d)将样品中的生物标志物水平与参考生物标志物水平进行比较，其中改变的生物标志物水平指示治疗化合物在治疗个体血液癌症中的效力；其中治疗化合物是式(I)化合物：或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。9.一种调整用治疗化合物治疗患有血液癌症的个体的给药剂量或频率的方法，其包括:(a)向个体施用治疗化合物的剂量；(b)在不同时间点从个体获得一个或多个样品；和(c)监测一个或多个样品中的生物标志物水平，和(d)根据参考样品中生物标志物的改变的水平调整治疗化合物后续施用至个体的剂量，其中治疗化合物是式(I)化合物：或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。10.权利要求6
‑
9中任何一项的方法，其进一步包括将治疗有效量的治疗化合物施用至诊断为可能对治疗化合物响应的个体。11.权利要求1、2和6
‑
10中任何一项的方法，其中样品中生物标志物的改变的水平高于生物标志物的参考水平。12.权利要求1、2和6
‑
10中任何一项的方法，其中样品中生物标志物的改变的水平低于生物标志物的参考水平。13.权利要求1、2和6
‑
10中任何一项的方法，其中相对于参考生物标志物水平的增加的生物标志物水平指示治疗化合物在治疗个体血液癌症中的效力。14.权利要求1、2和6
‑
10中任何一项的方法，其中相对于参考生物标志物水平的降低的生物标志物水平指示治疗化合物在治疗个体血液癌症中的效力。15.权利要求1、2和6
‑
10中任何一项的方法，其中参考生物标志物水平是在向个体施用
治疗化合物之前，从个体获得的参考样品中的生物标志物水平，并且其中参考样品与所述样品来自相同的来源。16.权利要求1、2和6
‑
10中任何一项的方法，其中参考生物标志物水平是从未患血液癌症的健康个体获得的参考样品中的生物标志物水平，并且其中参考样品与所述样品来自相同的来源。17.权利要求1、2和6
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10中任何一项的方法，其中参考生物标志物水平是预先测定的生物标志物水平。18.权利要求6
‑
10中任何一项的方法，其中生物标志物包括凋亡的标志物，并且生物标志物水平的改变指示诱导凋亡。19.权利要求18的方法，其中生物标志物选自裂解的半胱天冬酶3、裂解的半胱天冬酶7、裂解的聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)、BCL2、存活素、磷脂酰丝氨酸(PS)和DNA、Bcl
‑2‑
样蛋白11(BIM)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素
‑
10(IL
‑
10)或白细胞介素
‑
27(IL27)或其组合。20.权利要求19的方法，其中样品中的生物标志物高于生物标志物的参考水平。21.权利要求19的方法，其中样品中的生物标志物低于生物标志物的参考水平。22.权利要求18的方法，其中生物标志物选自膜联蛋白
‑
V、7
‑
氨基
‑
放线菌素D(7
‑
AAD)和深红色蒽醌7(DRAQ7)或其组合。23.权利要求22的方法，其中样品中的生物标志物高于生物标志物的参考水平。24.权利要求22的方法，其中样品中的生物标志物低于生物标志物的参考水平。25.权利要求6
‑
10中任何一项的方法，其中生物标志物选自IL
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8、IL
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1a、sPGE2、sTNFα、sIgG、sIL
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17A、sIL
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17F、sIL
‑
2、sIL
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6、胶原
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I和
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III、PAI
‑
1、CD69或sIL
‑
10或其组合。26.权利要求25的方法，其中样品中的生物标志物高于生物标志物的参考水平。27.权利要求25的方法，其中样品中的生物标志物低于生物标志物的参考水平。28.权利要求6
‑
10中任何一项的方法，其中生物标志物与干扰素信号转导相关。29.权利要求28的方法，其中生物标志物包括白细胞介素
‑
6信号转导物(IL6ST)、干扰素诱导的跨膜蛋白3(IFITM3)、干扰素α可诱导的蛋白6(IFI6)、2'
‑
5'
‑
寡腺苷酸合酶3(OAS3)、干扰素α(IFNα)、干扰素β(IFNβ)或其组合。30.权利要求28或29的方法，其中样品中的生物标志物高于生物标志物的参考水平。31.权利要求28或29的方法，其中样品中的生物标志物低于生物标志物的参考水平。32.权利要求6
‑
10中任何一项的方法，其中生物标志物与细胞因子/趋化因子信号转导相关。33.权利要求32的方法，其中生物标志物包括白细胞介素
‑
23亚基α(IL23A)、C
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C基序趋化因子1(CCL1)或其组合。34.权利要求32或33的方法，其中样品中的生物标志物高于生物标志物的参考水平。35.权利要求32或33的方法，其中样品中的生物标志物低于生物标志物的参考水平。36.权利要求6
‑
10中任何一项的方法，其中生物标志物与细胞粘附有关。37.权利要求36的方法，其中生物标志物包括E
‑
选择素(SELE)、P
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选择素糖蛋白配体1(SELPLG)、血栓素A2(TXA2)或其组合。38.权利要求36或37的方法，其中样品中的生物标志物高于生物标志物的参考水平。
39.权利要求36或37的方法，其中样品中的生物标志物低于生物标志物的参考水平。40.权利要求6
‑
10中任何一项的方法，其中生物标志物与细胞
‑
细胞连接相关。41.权利要求40的方法，其中生物标志物包括紧密连接蛋白7(CLDN7)、紧密连接蛋白12(CLDN12)或其组合。42.权利要求40或41的方法，其中样品中的生物标志物高于生物标志物的参考水平。43.权利要求40或41的方法，其中样品中的生物标志物低于生物标志物的参考水平。44.权利要求6
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10中任何一项的方法，其中生物标志物是G
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蛋白偶联受体。45.权利要求44的方法，其中生物标志物包括游离脂肪酸受体2(FFAR2)。46.权利要求44或45的方法，其中样品中的生物标志物高于生物标志物的参考水平。47.权利要求44或45的方法，其中样品中的生物标志物低于生物标志物的参考水平。48.权利要求6
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10中任何一项的方法，其中生物标志物与细胞外基质相关。49.权利要求48的方法，其中生物标志物包括CD209、SERPINA、SERPINB7或其组合。50.权利要求48或49的方法，其中样品中的生物标志物高于生物标志物的参考水平。51.权利要求48或49的方法，其中样品中的生物标志物低于生物标志物的参考水平。52.权利要求6
‑
10中任何一项的方法，其中生物标志物与细胞周期相关。53.权利要求52的方法，其中样品中的生物标志物高于生物标志物的参考水平。54.权利要求52的方法，其中样品中的生物标志物低于生物标志物的参考水平。55.权利要求6
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10中任何一项的方法，其中生物标志物与转录相关。56.权利要求55的方法，其中样品中的生物标志物高于生物标志物的参考水平。57.权利要求55的方法，其中样品中的生物标志物低于生物标志物的参考水平。58.权利要求6
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10中任何一项的方法，其中生物标志物包括选自下述蛋白质的一种或多种蛋白质：Aiolos(IKZF3)、Ikaros(IKZF1)、E3泛素蛋白连接酶ZFP91(ZFP91)，蛋白C
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ets
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1(ETS1)、最大结合蛋白MNT(MNT)、肌细胞特异性增强因子2B(MEF2B)、snRNA
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激活蛋白复合物亚基1(SNAPC1)、赖氨酸特异性去甲基化酶4B(KDM4B)、转录因子AP
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4(TFAP4)、核仁转录因子1(UBTF)、含溴相邻同源结构域1蛋白(BAHD1)、甲基
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CpG结合结构域蛋白4(MBD4)、染色框蛋白同源物2(CBX2)、肿瘤蛋白63(TP63)、转导蛋白样增强子蛋白3(TLE3)、叉头框蛋白P1(FOXP1)、含锌指和...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：新基公司，
类型：发明
国别省市：