【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于细胞因子的可生物活化药物及其使用方法
[0001]背景
[0002]许多细胞因子已被评价为用于治疗疾病的潜在治疗剂。然而,它们对身体免疫系统的全身性过度刺激或过度抑制严重阻碍了它们的开发和临床用途。
[0003]白介素
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2(IL
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2)和白介素
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15(IL
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15)共享共有受体组分(γc和IL
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2Rβ)和信号传导途径,并具有若干相似的功能。两种细胞因子都刺激T细胞的增殖;诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的产生;促进B细胞的增殖和免疫球蛋白的合成;以及诱导自然杀伤(NK)细胞的产生和持续。基于大量临床前研究以及多项临床评估,这两种细胞因子被认为是癌症、自身免疫性紊乱、炎性紊乱、移植和各种其他紊乱的潜在有价值的治疗剂。重组IL
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2已被批准用于患有转移性肾细胞癌和恶性黑素瘤的患者。对于IL
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15,有几项正在进行的肿瘤学临床试验,但尚未批准使用。此外,IL
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2和IL
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15两者分别具有第三个独特的非信号传导受体α
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亚基:IL
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2Rα(也称为CD25)或IL
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15Rα,这可能有助于它们不同的受体特异性和生物功能。
[0004]重组人类IL
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2是一种正被用于转移性黑素瘤和肾癌的有效的免疫疗法,约10%的患者有持久的响应。然而,短半衰期和严重毒性限制了IL
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2的最佳给 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种可生物活化的多肽药物构建体,所述构建体在N末端至C末端方向(D1
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D2
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D3)包含:1)组织或疾病部位靶向部分D1结构域(“D1”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)遮蔽部分D3结构域(“D3”);其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位;其中D3能够遮蔽D2的功能活性,直到D2在所述意图的治疗部位处被活化;并且其中D2是选自具有SEQ ID NO:182
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192和199
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215中列出的氨基酸序列的多肽的组的IL
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15变体多肽。2.一种可生物活化的多肽药物构建体,所述构建体在N末端至C末端方向(D1
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D2
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D3)包含:1)双重功能部分D1结构域(“D1”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)遮蔽部分D3结构域(“D3”);其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位和保持在意图的治疗部位处;其中D3能够遮蔽D2的功能活性,直到D2在所述意图的治疗部位处被活化;并且其中D2是选自具有SEQ ID NO:182
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192和199
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215中列出的氨基酸序列的多肽的组的IL
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15变体多肽。3.一种可生物活化的多肽药物构建体,所述构建体在N末端至C末端方向(D3
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D2
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D1)包含:1)遮蔽部分D3结构域(“D3”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)组织或疾病部位靶向部分D1结构域(“D1”);其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位;其中D3能够遮蔽D2的功能活性,直到D2在所述意图的治疗部位处被活化;并且其中D2是选自具有SEQ ID NO:182
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192和199
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215中列出的氨基酸序列的多肽的组的IL
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15变体多肽。4.一种可生物活化的多肽药物构建体,所述构建体在N末端至C末端方向(D3
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D2
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D1)包含:1)遮蔽部分D3结构域(“D3”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)双重功能部分D1结构域(“D1”);其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位和保持在意图的治疗部位处;其中D3能够遮蔽D2的功能活性,直到D2在所述意图的治疗部位处被活化;并且其中D2是选自具有SEQ ID NO:182
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192和199
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215中列出的氨基酸序列的多肽的组的IL
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15变体多肽。5.一种可生物活化的多肽药物构建体,所述构建体在N末端至C末端方向(D1
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D2
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D3)包含:1)组织或疾病部位靶向部分D1结构域(“D1”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)遮蔽部分D3结构域(“D3”);其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位;其中D3能够遮蔽D2的功能活性,直到D2在所述意图的治疗部位处被活化;并且其中D2结构域是选自具有SEQ ID NO:232
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247中列出的氨基酸序列的多肽的组的IL
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2变体多肽。6.一种可生物活化的多肽药物构建体,所述构建体在N末端至C末端方向(D1
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D2
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D3)包含:1)双重功能部分D1结构域(“D1”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)遮蔽部分D3结构域(“D3”);其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位和保持在意图的治疗部位处;其中D3能够遮蔽D2的功能活性,直到D2在所述意图的治疗部位处被活化;并且其中D2结构域是选自具有SEQ ID NO:232
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247中列出的氨基酸序列的多肽的组的IL
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2变体多肽。7.一种可生物活化的多肽药物构建体,所述构建体在N末端至C末端方向(D3
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D2
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D1)包含:1)遮蔽部分D3结构域(“D3”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)组织或疾病部位靶向部分D1结构域(“D1”);其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位;其中D3能够遮蔽D2的功能活性,直到D2在所述意图的治疗部位处被活化;并且其中D2结构域是选自具有SEQ ID NO:232
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247中列出的氨基酸序列的多肽的组的IL
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2变体多肽。8.一种可生物活化的多肽药物构建体,所述构建体在N末端至C末端方向(D3
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D2
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D1)包
含:1)遮蔽部分D3结构域(“D3”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)双重功能部分D1结构域(“D1”);其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位和保持在意图的治疗部位处;其中D3能够遮蔽D2的功能活性,直到D2在所述意图的治疗部位处被活化;并且其中D2结构域是选自具有SEQ ID NO:232
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247中列出的氨基酸序列的多肽的组的IL
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2变体多肽。9.根据权利要求1至8中任一项所述的构建体,其中所述构建体的D1结构域、D2结构域和D3结构域各自为单体形式,各自为二聚体形式,或者共同为二聚体和单体的组合形式。10.根据权利要求1至9中任一项所述的构建体,其中所述D1结构域选自由以下组成的组:能够与肿瘤相关抗原(TAA)或组织特异性抗原或靶、细胞表面分子或细胞外基质蛋白、蛋白酶和任何翻译后修饰残基结合的抗体,或抗体片段、或配体或其变体、或受体或其变体。11.根据权利要求10所述的构建体,其中所述D1结构域是能够与肿瘤相关抗原(TAA)或免疫检查点调节剂结合的抗体或抗体片段。12.根据权利要求11所述的构建体,其中所述抗体或抗体片段选自由以下组成的组:PD
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1拮抗性抗体;PD
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L1拮抗性抗体;CTLA
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4拮抗性抗体...
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