新型白介素-15(IL-15)融合蛋白及其用途制造技术

本公开内容提供了用于治疗癌症和其他紊乱的新型且改进的IL‑15融合蛋白。在各种实施方案中，本发明专利技术的融合蛋白具有两个功能结构域：IL‑15/IL‑15RαSushi结构域(在本文中也称为“IL‑15/IL‑15RαSushi复合物”)和Fc结构域，每个结构域可以采取不同的形式，并且被配置成使得IL‑15融合到Fc结构域的C末端，并且与IL‑15RαSushi共表达和非共价复合。重要的是，本发明专利技术的融合蛋白解决了迄今为止评价的IL‑15治疗剂观察到的若干缺陷；具体而言，融合蛋白展示出延长的IL‑15在体内的半衰期，并展示出与rIL‑15或相关细胞因子治疗剂相比更好的临床前活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型白介素-15(IL-15)融合蛋白及其用途相关的专利申请本申请要求于2018年6月22日提交的美国临时申请第62/689,051号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。背景虽然癌症传统上通过化学疗法、放射疗法、靶向疗法和手术进行治疗，但癌症治疗的第五支柱免疫疗法在过去10年中出现，并彻底改变了对癌症的战争。免疫治疗药物的基准(benchmark)由T细胞检查点(CTLA-4和PD-1/PD-L1)抑制剂的开发建立。已经展示出，这些疗法有效地扩大和重新活化肿瘤特异性T细胞的库(pool)，导致患有某些癌症的患者的高达50％的客观响应率。最近，细胞因子的四α-螺旋束家族的成员白介素-15(IL-15)已经成为用于治疗癌症的候选免疫调节剂。IL-15与其特异性受体IL-15Rα结合，IL-15Rα在抗原呈递树突细胞、单核细胞和巨噬细胞上表达，并反式活化响应细胞(包括T细胞和自然杀伤(NK)细胞)上的由IL-15Rβ和共有细胞因子受体γ链(γc)组成的异源二聚体受体复合物，以启动信号传导。IL-15显示出广泛的活性，并诱导T细胞、B细胞和自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的白介素-15(IL-15)融合蛋白复合物，所述分离的白介素-15(IL-15)融合蛋白复合物包含：(1)IL-15多肽(或其变体)，所述IL-15多肽(或其变体)与Fc结构域连接；和(2)IL-15受体α(“IL-15Rα”)结构域，所述IL-15受体α(“IL-15Rα”)结构域与所述IL-15多肽非共价连接以形成IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180622 US 62/689,0511.一种分离的白介素-15(IL-15)融合蛋白复合物，所述分离的白介素-15(IL-15)融合蛋白复合物包含：(1)IL-15多肽(或其变体)，所述IL-15多肽(或其变体)与Fc结构域连接；和(2)IL-15受体α(“IL-15Rα”)结构域，所述IL-15受体α(“IL-15Rα”)结构域与所述IL-15多肽非共价连接以形成IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物。


2.根据权利要求1所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15多肽连接到所述Fc结构域的C末端。


3.根据权利要求1所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15多肽连接到所述Fc结构域的N末端。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15多肽是包含SEQIDNO:2中列出的氨基酸序列的IL-15多肽。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15多肽是包含在SEQIDNO:2的位置30、31、32、58、62、63、67、68或108处的一个或更多个氨基酸取代或缺失的IL-15变体多肽。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15多肽是包含在SEQIDNO:2的位置58处的S至D取代的IL-15变体多肽。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15Rα结构域包含SEQIDNO:4中列出的氨基酸序列。


8.根据权利要求1至6中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15Rα结构域是IL-15受体αSushi(“IL-15RαSushi”)结构域，其中所述IL-15RαSushi结构域包含与SEQIDNO:5中列出的序列至少90％同源的氨基酸序列。


9.根据权利要求8所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15RαSushi结构域包含SEQIDNO:5中列出的氨基酸序列。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述Fc结构域选自由以下组成的组：人类IgG1Fc结构域、人类IgG2Fc结构域、人类IgG3Fc结构域、人类IgG4Fc结构域、IgAFc结构域、IgDFc结构域、IgEFc结构域、IgGFc结构域和IgMFc结构域。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中每个Fc结构域是具有沉默的效应子功能和/或具有半衰期延长功能的Fc结构域。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述Fc结构域是具有选自由SEQIDNO:6、SEQIDNO:7和SEQIDNO:8中列出的氨基酸序列组成的组的氨基酸序列的Fc结构域。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中每个IL-15多肽通过肽接头共价附接到Fc结构域。


14.根据权利要求13所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述肽接头选自SEQIDNO:9-12中列出的序列的组。


15.一种分离的IL-15融合蛋白复合物，所述分离的IL-15融合蛋白复合物包含：(1)IL-15Rα结构域，所述IL-15Rα结构域与Fc结构域连接；和(2)IL-15多肽(或其变体)，所述IL-15多肽(或其变体)与所述IL-15Rα结构域非共价连接以形成IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15多肽是包含在SEQIDNO:2的位置58处的S至D取代的IL-15变体多肽。


16.根据权利要求15所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15Rα结构域连接到所述Fc结构域的C末端。


17.根据权利要求15所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15Rα结构域连接到所述Fc结构域的N末端。


18.根据权利要求15至17中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15Rα结构域包含SEQIDNO:4中列出的氨基酸序列。


19.根据权利要求15至17中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15Rα结构域是IL-15受体αSushi(“IL-15RαSushi”)结构域，其中所述IL-15RαSushi结构域包含与SEQIDNO:5中列出的序列至少90％同源的氨基酸序列。


20.根据权利要求19所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15RαSushi结构域包含SEQIDNO:5中列出的氨基酸序列。


21.根据权利要求15至20中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述Fc结构域选自由以下组成的组：人类IgG1Fc结构域、人类IgG2Fc结构域、人类IgG3Fc结构域、人类IgG4Fc结构域、IgAFc结构域、IgDFc结构域、IgEFc结构域、IgGFc结构域和IgMFc结构域。


22.根据权利要求15至21中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中每个Fc结构域是具有沉默的效应子功能和/或具有半衰期延长功能的Fc结构域。


23.根据权利要求15至22中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述Fc结构域是具有选自由SEQIDNO:6、SEQIDNO:7和SEQIDNO:8中列出的氨基酸序列组成的组的氨基酸序列的Fc结构域。


24.根据权利要求15至23中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中每个IL-15多肽通过肽接头共价附接到Fc结构域。


25.根据权利要求24所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述肽接头选自SEQIDNO:9-12中列出的序列的组。


26.一种分离的IL-15融合蛋白复合物，所述分离的IL-15融合蛋白复合物包含：(1)两个IL-15多肽(或其变体)，所述两个IL-15多肽(或其变体)与两个Fc结构域连接；和(2)两个IL-15Rα结构域，所述两个IL-15Rα结构域与每个IL-15多肽非共价连接以形成二聚体IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物。


27.根据权利要求26所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述两个IL-15多肽连接到所述两个Fc结构域的C末端。


28.根据权利要求26所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述两个IL-15多肽连接到所述两个Fc结构域的N末端。


29.根据权利要求26至28中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15多肽的至少一个是包含SEQIDNO:2中列出的氨基酸序列的IL-15多肽。


30.根据权利要求26至28中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15多肽的至少一个是包含在SEQIDNO:2的位置30、31、32、58、62、63、67、68或108处的一个或更多个氨基酸取代或缺失的IL-15变体多肽。


31.根据权利要求26至30中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15多肽的至少一个是包含在SEQIDNO:2的位置58处的S至D取代的IL-15变体多肽。


32.根据权利要求26至31中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15Rα结构域包含SEQIDNO:4中列出的氨基酸序列。


33.根据权利要求26至31中任一项所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15Rα结构域是IL-15受体αSushi(“IL-15RαSushi”)结构域，其中所述IL-15RαSushi结构域包含与SEQIDNO:5中列出的序列至少90％同源的氨基酸序列。


34.根据权利要求33所述的IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白复合物，其中所述IL-15RαSushi结构域包含SEQIDNO:5...

【专利技术属性】
技术研发人员：李跃升，芮凌云，徐静，
申请(专利权)人：科优基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US