基于细胞因子的可生物活化药物及其使用方法技术

本公开内容提供了一种基于细胞因子的可生物活化的药物构建体(“VitoKine”)平台，该平台旨在降低基于全身性机制的毒性，并使蛋白和细胞因子诸如IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于细胞因子的可生物活化药物及其使用方法
[0001]相关专利申请
[0002]本申请要求于2018年6月22日提交的美国临时申请第62/689,053号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
[0003]背景
[0004]许多细胞因子已被评价为用于治疗疾病的潜在治疗剂。然而，它们对身体免疫系统的全身性过度刺激或过度抑制严重阻碍了它们的开发和临床用途。
[0005]白介素
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2(IL
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2)和白介素
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15(IL
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15)共享共有受体组分(γc和IL
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2Rβ)和信号传导途径，并具有若干相似的功能。两种细胞因子都刺激T细胞的增殖；诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的产生；促进B细胞的增殖和免疫球蛋白的合成；以及诱导自然杀伤(NK)细胞的产生和持续。基于大量临床前研究以及多项临床评估，这两种细胞因子被认为是癌症、自身免疫性紊乱、炎性紊乱、移植和各种其他紊乱的潜在有价值的治疗剂。重组IL
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2已被批准用于患有转移性肾细胞癌和恶性黑素瘤的患者。对于IL
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15，有几项正在进行的肿瘤学临床试验，但尚未批准使用。此外，IL
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2和IL
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15两者分别具有第三个独特的非信号传导受体α
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亚基：IL
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2Rα(也称为CD25)或IL
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15Rα，这可能有助于它们不同的受体特异性和生物功能。
[0006]重组人类IL
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2是一种正被用于转移性黑素瘤和肾癌的有效的免疫疗法，约10％的患者有持久的响应。然而，短半衰期和严重毒性限制了IL
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2的最佳给药。此外，IL
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2还以较高的亲和力与其异源三聚体受体IL
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2Rαβγ结合，优先扩增表达高组成型IL
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2Rα水平的免疫抑制性调节性T细胞(Treg)。Treg的扩增可能代表了IL
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2对癌症免疫疗法的不期望的影响。然而，IL
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2即使在低剂量也能刺激Treg细胞的能力可以用于治疗自身免疫性紊乱和慢性炎性紊乱。最近发现，IL
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2可以被修饰以选择性地刺激细胞毒性效应T细胞或Treg细胞。各种方法已经导致产生具有改进的和选择性的免疫调节活性的IL
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2变体。
[0007]IL
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2和IL
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15两者都是有效的免疫效应细胞激动剂，并且关键的是，细胞毒性免疫细胞仅当在疾病部位(例如癌症部位)处或非常接近疾病部位时才被完全活化，以便仅特异性地破坏肿瘤细胞；或者细胞毒性免疫细胞仅当在炎性问题部位处或非常接近炎性问题部位时才被完全活化，以便仅发挥抗自身免疫性紊乱和抗慢性炎性紊乱的作用。对于所有细胞因子、趋化因子和生长因子，改进对靶的特异性和选择性并保持健康细胞和组织完整且无损是非常重要的。
[0008]专利技术的公开内容
[0009]在一个方面，本专利技术提供了一种基于细胞因子的可生物激活的药物(“VitoKine”)平台，该平台旨在降低基于全身性机制的毒性，并使诸如IL
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15和IL
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2的细胞因子、趋化因子、激素和生长因子在治疗癌症、自身免疫性紊乱、炎性紊乱和各种其他紊乱中具有更广泛的治疗用途。VitoKine平台由如图1中描绘的构建体和如图2中描绘的提出的激活方法定义。参考图1，本专利技术的新的VitoKine构建体包含3个结构域：1)D1结构域(“D1”)，其选自由以下组成的组：组织靶向结构域、半衰期延长结构域或双重功能部分结构域，2)D2结构域(“D2”)，其为“活性部分结构域”，和3)D3结构域(“D3”)，其为“遮蔽部分结构域”。重要的是，VitoKine构建体的D2结构域保持几乎惰性或最低活性，直到被病变组织中上调的蛋白酶或
疾病部位的水解局部活化，这将限制活性部分与非病变细胞或正常组织的外周中或细胞表面上的受体的结合，以防止途径的过度活化，并减少不期望的“组织外”“中靶”(“on
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target”“off tissue”)毒性和不期望的靶沉默(target sink)。
[0010]在各种实施方案中，本专利技术的VitoKine构建体包含D1，该D1为靶向部分，诸如与肿瘤相关抗原(TAA)或组织特异性抗原、细胞表面分子或细胞外基质蛋白或蛋白酶或任何翻译后修饰残基结合的抗体或抗体片段。在各种实施方案中，本专利技术的VitoKine构建体包含D1，该D1为靶向部分，诸如对病变细胞或组织表现出结合亲和力的蛋白或肽。在各种实施方案中，本专利技术的VitoKine构建体包含D1，该D1是修饰的蛋白或肽，诸如聚糖修饰的，其对在病变细胞或组织上表达的特定受体诸如c型凝集素受体表现出结合亲和力。在各种实施方案中，本专利技术的VitoKine构建体包含D1结构域，该D1是针对免疫检查点调节剂的抗体。在各种实施方案中，本专利技术的VitoKine构建体包含D1，该D1作用为将细胞因子保持在组织部位处。在各种实施方案中，本专利技术的VitoKine构建体包含D1，该D1是双重功能的，例如组织靶向和保持。在各种实施方案中，本专利技术的VitoKine构建体包含D1结构域，该D1结构域是聚合物。在各种实施方案中，本专利技术的VitoKine构建体包含D1结构域，该D1结构域是半衰期延长部分。在各种实施方案中，本专利技术的VitoKine构建体包含D1结构域，该D1结构域是Fc结构域(或其功能片段)。
[0011]“Fc结构域”是指两个Fc结构域单体的二聚体，通常包含铰链区的全部或部分。在各种实施方案中，Fc结构域选自由以下组成的组：人类IgG1Fc结构域、人类IgG2 Fc结构域、人类IgG3 Fc结构域、人类IgG4 Fc结构域、IgA Fc结构域、IgD Fc结构域、IgE Fc结构域、IgG Fc结构域和IgM Fc结构域或它们的任何组合。在各种实施方案中，Fc结构域包含导致Fc结构域具有改变的补体结合特性或Fc受体结合特性的氨基酸变化。已知产生具有改变的补体结合特性或Fc受体结合特性的Fc结构域的氨基酸变化是本领域已知的。在各种实施方案中，用于制备VitoKine构建体的Fc结构域序列是SEQ ID NO:13中列出的人类IgG1
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Fc结构域序列。在各种实施方案中，用于制备VitoKine构建体的Fc结构域序列是SEQ ID NO:14中列出的序列，SEQ ID NO:14包含消除(ablate)FcγR和C1q结合的氨基酸取代。在各种实施方案中，Fc结构域包括导致体内半衰期进一步延长的氨基酸变化。已知产生具有进一步延长的半衰期的Fc结构域的氨基酸变化是本领域已知的。在各种实施方案中，用于制备VitoKine构建体的Fc结构域序列是SEQ ID NO:156或166中列出的序列，两者都含有消除FcγR和C1q结合并延长体内半衰期的氨基酸取代。在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种可生物活化的多肽药物构建体，所述构建体在N
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末端至C
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末端方向(D1
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D2
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D3)包含：1)组织或疾病部位靶向部分D1结构域(“D1”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)遮蔽部分D3结构域(“D3”)；其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位；并且其中D3能够遮蔽D2的功能活性，直到D2在所述意图的治疗部位处被活化。2.一种可生物活化的多肽药物构建体，所述构建体在N
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末端至C
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末端方向(D1
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D2
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D3)包含：1)半衰期延长部分D1结构域(“D1”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)遮蔽部分D3结构域(“D3”)；其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位和延长D2的半衰期；并且其中D3能够遮蔽D2的功能活性，直到D2在所述意图的治疗部位处被活化。3.一种可生物活化的多肽药物构建体，所述构建体在N
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末端至C
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末端方向(D1
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D2
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D3)包含：1)双重功能部分D1结构域(“D1”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)遮蔽部分D3结构域(“D3”)；其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位和保持在意图的治疗部位处；并且其中D3能够遮蔽D2的功能活性，直到D2在所述意图的治疗部位处被活化。4.一种可生物活化的多肽药物构建体，所述构建体在N
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末端至C
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末端方向(D3
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D2
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D1)包含：1)遮蔽部分D3结构域(“D3”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)组织或疾病部位靶向部分D1结构域(“D1”)；其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位；并且其中D3能够遮蔽D2的功能活性，直到D2在所述意图的治疗部位处被活化。5.一种可生物活化的多肽药物构建体，所述构建体在N
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末端至C
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末端方向(D3
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D2
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D1)包含：1)遮蔽部分D3结构域(“D3”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)半衰期延长部分D1结构域(“D1”)；其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位和延长D2的半衰期；并且其中D3能够遮蔽D2的功能活性，直到D2在所述意图的治疗部位处被活化。6.一种可生物活化的多肽药物构建体，所述构建体在N
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末端至C
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末端方向(D3
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D2
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D1)包含：1)遮蔽部分D3结构域(“D3”)、2)可生物活化部分D2结构域(“D2”)和3)双重功能部分D1结构域(“D1”)；其中D1功能为将所述可生物活化部分靶向到意图的治疗部位和保持在意图的治疗部位处；并且其中D3能够遮蔽D2的功能活性，直到D2在所述意图的治疗部位处被活化。7.根据权利要求1至6中任一项所述的构建体，其中所述构建体的D1结构域、D2结构域和D3结构域各自为单体形式，各自为二聚体形式，或者共同为二聚体和单体的组合形式。8.根据权利要求1至7中任一项所述的构建体，其中所述D1结构域选自由以下组成的组：能够与肿瘤相关抗原(TAA)或组织特异性抗原或靶结合的抗体，或抗体片段，或配体或其变体，或受体或其变体；细胞表面分子或细胞外基质蛋白；蛋白酶和任何翻译后修饰残基。9.根据权利要求8所述的构建体，其中所述D1结构域是针对免疫检查点调节剂的抗体或抗体片段。10.根据权利要求1至7中任一项所述的构建体，其中所述D1结构域是选自由以下组成的组的Fc结构域：人类IgG1 Fc结构域、人类IgG2 Fc结构域、人类IgG3 Fc结构域、人类IgG4 Fc结构域、IgA Fc结构域、IgD Fc结构域、IgE Fc结构域、IgG Fc结构域和IgM Fc结构域。11.根据权利要求10所述的构建体，其中所述Fc结构域是具有沉默的效应子功能和/或具有半衰期延长功能的Fc结构域。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的构建体，其中所述Fc结构域是具有选自由SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:156和SEQ ID NO:166
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168中列出的氨基酸序列组成的组的氨基酸序列的Fc结构域。13.根据权利要求1至12中任一项所述的构建体，其中所述D2结构域是选自由以下组成的组的细胞因子：白介素
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2(IL
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2)(SEQ ID NO:8)、白介素
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4(IL
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4)(SEQ ID NO:17)、白介素
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7(IL
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7)(SEQ ID NO:18)、白介素
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9(IL
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9)(SEQ ID NO:19)、白介素
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10(IL
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10)(SEQ ID NO:20)、白介素
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12α(12α)(SEQ ID NO:21)、白介素
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12β(IL
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12β)(SEQ ID NO:22)、白介素
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【专利技术属性】
技术研发人员：李跃升，芮凌云，徐静，
申请(专利权)人：科优基因公司，
类型：发明
国别省市：