蛋白-聚合物-药物缀合物制造技术

本文描述了一种聚合支架，其可用于与基于蛋白的识别分子(PBRM)缀合以形成PBRM

【技术实现步骤摘要】
蛋白
‑
聚合物
‑
药物缀合物
[0001]本申请是申请号为201480067401.7、申请日为2014年10月10日、专利技术名称为“蛋白
‑
聚合物
‑
药物缀合物”的专利技术专利申请(国际申请号：PCT/US2014/060181)的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2013年10月11日提交的标题为Protein
‑
Polymer
‑
Drug Conjugates(蛋白
‑
聚合物
‑
药物缀合物)的美国临时申请号61/890,065和2014年4月4日提交的标题为Protein
‑
Polymer
‑
Drug Conjugates(蛋白
‑
聚合物
‑
药物缀合物)的美国临时申请号61/975,290的提交日期的权益，它们的公开内容特此通过引用并入本文。

技术介绍

[0004]传统上，药物主要是由小分子组成，所述小分子口服地(作为固体丸剂和液体)或者作为注射剂来分配。在过去的三十年里，制剂(即，控制药物递送的途径和/或速率并且使得治疗剂在需要它的位点处的递送的组合物)已经变得越来越普遍和复杂。尽管如此，许多关于新治疗的开发以及施用它们的机制的问题和挑战仍然有待解决。例如，许多药物表现出有限的或在其它方面减小的效能和治疗效果，因为它们要么通常在到达体内的期望靶标之前发生部分降解，要么在靶标以外的组织中积累，或者二者兼有。
[0005]因此，药物递送系统领域的一个目标是，通过一种系统将完整的药物递送至特别靶向的身体区域，所述系统可以利用生理学或化学机制或二者使药物稳定化并控制治疗剂的体内转移。
[0006]已经开发了抗体
‑
药物缀合物作为靶标特异性的治疗剂。已经给针对多种癌细胞表面抗原的抗体缀合了不同的细胞毒性剂，所述细胞毒性剂抑制多种必需的细胞靶标，诸如微管(美登素(maytansinoid)类、耳他汀(auristatin)类、紫杉烷类:美国专利号5,208,020、5,416,064、6,333,410、6,441,163、6,340,701、6,372,738、6,436,931、6,596,757和7,276,497)；DNA(卡奇霉素、多柔比星、CC
‑
1065类似物；美国专利号5,475,092、5,585,499、5,846,545、6,534,660、6,756,397和6,630,579)。含有这些细胞毒性药物中的一些的抗体缀合物在临床中正在进行积极研究用于癌症治疗(Ricart,A.D.,和Tolcher,A.W.,2007,Nature Clinical Practice,4,245
‑
255；Krop等人,2010,J.Clin.Oncol.,28,2698
‑
2704)。但是，现有的抗体
‑
药物缀合物已经表现出几个限制。一个主要限制是它们不能向靶位递送足够浓度的药物，因为有限数目的靶向的抗原和癌症药物(如甲氨蝶呤、柔红霉素、美登素类、紫杉烷类和长春新碱)的相对适度的细胞毒性。一个实现显著细胞毒性的方案是将大数目的药物分子直接地或间接地连接至抗体。但是，这样的很大程度修饰的抗体经常表现出受损的与靶抗原的结合和从血流中快速的体内清除。因此，需要提高向靶标递送足够浓度的药物的能力从而实现药物的最大细胞毒性。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及一种蛋白
‑
聚合物
‑
药物缀合物，其是可生物降解的、生物相容的且表现出高药物载荷以及与靶抗原的强结合。本专利技术也涉及一种聚合支架，其可用于与基于蛋
白的识别分子(PBRM)缀合从而得到蛋白
‑
聚合物
‑
药物缀合物。
[0008]在另一个方面，本专利技术涉及式(Id)的聚合支架，其可用于与基于蛋白的识别分子(PBRM)缀合：
[0009][0010]其中：
[0011]所述支架包含具有在约2kDa至约40kDa范围内的分子量的聚(1
‑
羟甲基亚乙基羟甲基
‑
甲缩醛)(PHF)；
[0012]每次出现的D独立地是具有≤5kDa的分子量的治疗剂，且在D和羰基之间的表示D与所述羰基的直接或间接连接，
[0013]X是CH2、O或NH；
[0014]m是1至约300的整数，
[0015]m1是1至约140的整数，
[0016]m7是1至约40的整数，
[0017]m3是1至约18的整数，且
[0018]m、m1、m3和m7的总和在约15至约300的范围内。
[0019]式(Id)的支架可以包括以下特征中的一个或多个：
[0020]当式(Id)中的PHF具有在约2kDa至约20kDa范围内的分子量时，m7是1至约20的整数，m3是1至约10的整数，m1是1至约70的整数，且m、m1、m3和m7的总和是在约15至约150范围内。
[0021]当式(Id)中的PHF具有在约3kDa至约15kDa范围内的分子量时，m7是2至约15的整数，m3是1至约8的整数，m1是2至约50的整数，且m、m1、m3和m7的总和是在约20至约110范围内。
[0022]当式(Id)中的PHF具有在约5kDa至约10kDa范围内的分子量时，m7是约3至约10的整数，m3是1至约5的整数，m1是约5至约35的整数，且m、m1、m3和m7的总和是在约40至约75范围内。
[0023]在式(Id)的“m
3”单元中每次出现的马来酰亚胺基部分仍然与PBRM的官能团形成
共价键。
[0024]在一个实施方案中，m1和m7的总和是2至约180的整数。
[0025]式(Id)的支架还可以包含经由含D的支架的一个或多个马来酰亚胺基缀合至所述含D的支架上的PBRM，从而形成蛋白
‑
聚合物
‑
药物缀合物。例如，式(Id)的支架还包含经由所述支架的两个或更多个(例如，至多五个)马来酰亚胺基缀合至含D的支架上的一个PBRM。例如，一个PBRM连接至式(Id)的一个或多个含D的聚合支架。
[0026]在某些实施方案中，所述聚合物药物缀合物(Id)当缀合至PBRM时具有式(Ie)：
[0027]其中：
[0028]X
a
和X
b
中的一个是H，且另一个是马来酰亚胺基阻断部分，或X
a
和X
b
与它们所连接的碳原子一起形成碳
‑
碳双键；
[0029]m
3a
是0至约17的整数，
[0030]m
3b
是1至约8的整数，其中m
3a
和m
3b...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可用在抗肿瘤疗法中的治疗药物和靶向缀合物，其包含：(a)包含靶向人癌胚胎蛋白5T4的免疫球蛋白或其功能片段的配体(LG)，所述配体结合m5个聚合支架(b)，其中m5是1至约10；(b)聚合支架，其包含具有在约2kDa至约40kDa范围内的分子量的聚(1
‑
羟甲基亚乙基羟甲基
‑
甲缩醛)(PHF)，其中所述聚合支架包含如下定义的随机排列的单体单元m、m1、m2、m
3a
和m
3b
：(i)m
3a
：其中m
3a
不存在或者1至约17个单体m
3a
单元存在于所述聚合物支架中，且在每个单元中，X
a
和X
b
独立地选自(A)一个是H，且另一个是马来酰亚胺基阻断部分，或(B)X
a
和X
b
与它们所连接的碳原子一起形成碳
‑
碳双键；(ii)m
3b
，其中硫键形成与所述配体的连接点，且其中1至约8个单体m
3b
单元存在于所述聚合支架中，前提条件是，m
3a
和m
3b
的总和是1
‑
18，且其中硫原子是所述配体的组成部分，(iii)m:
其中1至约300个单体m单元存在于所述聚合支架中；(iv)m1:其中1至约140个单体m1单元存在于所述聚合物支架中；(v):m2:其中1至约40个单体m2单元存在于所述聚合物支架中；其中在单体单元m、m1、m2、m
3a
和m
3b
中的每一个中，X是CH2、O或NH，m、m1、m2、m
3a
和m
3b
的总和是在约15至约300范围内，且其中每次出现的D独立地是具有≤5kDa的分子量的治疗剂，且在D和羰基之间的表示D与羰基的直接或间接连接。2.根据权利要求1所述的治疗药物和靶向缀合物，其中所述配体具有大于约40kD的分子量，所述PHF具有在约2kDa至约40kDa范围内的分子量。3.根据权利要求1所述的治疗药物和靶向缀合物，其中所述配体包含免疫球蛋白或其功能片段。4.根据权利要求3所述的治疗药物和靶向缀合物，其中所述免疫球蛋白或其功能片段选自：单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、免疫粘附素、F(Ab)2、微抗体、Fab
’
、单结构域抗体、纳米抗体、单链Fv、串联的/二
‑
scFv、F(ab)3、scFv
‑
Fc(或scFvFc)、dsFv、双抗体、三抗体和四抗体。5.根据权利要求4所述的治疗药物和靶向缀合物，其中所述免疫球蛋白或其功能片段是抗
‑
5T4 scFvFc且具有SEQ ID NO:E的氨基酸序列。6.根据权利要求1所述的治疗药物和靶向缀合物，其中m5是2
‑
8。7.根据权利要求6所述的治疗药物和靶向缀合物，其中m5是2
‑
4。8.根据权利要求7所述的治疗药物和靶向缀合物，D独立地选自：(a)耳他汀和它的类似物；(b)卡奇霉素及其衍生物；(c)倍癌霉素和它的类似物；(d)SN38，和(e)吡咯并苯并二氮杂环庚三烯和它的类似物。9.根据权利要求8所述的治疗药物和靶向缀合物，其中所述耳他汀或其类似物选自耳他汀、多拉司他汀、单甲基耳他汀E(MMAE)、单甲基耳他汀F(MMAF)、耳他汀F苯二胺(AFP)和耳他汀F羟丙基酰胺(AF HPA)。10.根据权利要求8所述的治疗药物和靶向缀合物，其中所述倍癌霉素或其类似物选自
倍癌霉素A、倍癌霉素B1、倍癌霉素B2、倍癌霉素C1、倍癌霉素C2、倍癌霉素D、倍癌霉素SA、CC
‑
1065、阿多来新、比泽来新和卡泽来新。11.根据权利要求1所述的治疗药物和靶向缀合物，其中X是NH。12.根据权利要求1所述的治疗药物和靶向缀合物，其中所述PHF具有在约2kDa至约20kDa范围内的分子量；m、m1、m2、m
3a
和m
3b
的总和是约15至约150；m1是1至约70；m2是1至约20；m
3a
是0至约9；m
3b
是1至约8，且m5是2至约8，且其中m
3a
和m
3b
的总和是1
‑
10。13.根据权利要求1所述的治疗药物和靶向缀合物，其中所述PHF具有在约3kDa至约15kDa范围内的分子量；m、m1、m2、m
3a
和m
3b
的总和是约20至约110；m1是2至约50；m2是2至约15；m
3a
是0至约7；m
3b
是1至约8，m5是2至约4，且其中m
3a
和m
3b
的总和是1
‑
8。14.根据权利要求1所述的治疗药物和靶向缀合物，其中所述PHF具有在约5kDa至约10kDa范围内的分子量；m、m1、m2、m
3a
和m
3b
的总和是约40至约75；m1是约5至约35；m2是约3至约10；m
3a
是0至约4；m
3b
是1至约5，m5是2至约4，且其中m
3a
和m
3b
的总和是1
‑
5。15.根据权利要求1所述的治疗药物和靶向缀合物，其中m5是2
‑
4。16.根据权利要求1所述的治疗药物和靶向缀合物，其具有式(B)：其中：PHF具...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：阿萨纳生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：