组合药物金属有机杂化纳米组装体及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类组合药物金属有机杂化纳米组装体及其应用，属于生物医药技术领域。所述杂化纳米组装体由组合药物与金属离子通过离子相互作用形成；所述组合药物为抗病毒药物与抗炎保肝药物的组合，或者化疗药物与化疗增敏剂的组合；所述金属离子选自Mg

【技术实现步骤摘要】
组合药物金属有机杂化纳米组装体及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一类组合药物金属有机杂化纳米组装体及其应用。

技术介绍

[0002]近十年来的临床实践和探索性研究表明，单一的治疗方式无法有效治疗一些生理复杂的难治疾病。因此，难治性疾病的治疗方法已经从单一疗法向联合治疗方向转变，提高可用治疗方案的效率。联合治疗是一种广泛应用的疾病治疗策略，通过联合使用已有的疾病缓解疗法或新药物来增加可能的治疗增益，具有可接受的理论依据、良好的安全性和有效性特征。联合疗法可以改变不同的生物学途径、减少所需的有效治疗剂量、降低耐药性以及降低治疗的总体成本。
[0003]慢性乙型肝炎是由乙肝病毒感染引起的慢性疾病，目前仍无法治愈。持续的乙肝病毒感染会引起肝脏炎症，导致肝纤维化和肝硬化，最终会发展为肝癌造成生命危险。临床上广泛使用的核苷类抗病毒药物可长期有效抑制病毒的复制而抑制乙肝疾病的恶化，但对于病毒侵袭已产生的慢性炎症无效。临床上间隔服用抗病毒药物和保肝药物并非一种理想的联合给药方式，仍有待改善。将抗病毒和抗炎保肝的药物组合共递送用于慢性乙型肝炎的联合治疗可以改善现有治疗策略的不足。
[0004]恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的重大疾病，肿瘤干样细胞(CSCs)是肿瘤组织中一类具有自我更新和自我分化能力的异质性细胞。研究表明，CSCs是导致肿瘤化疗耐药、复发和转移的重要因素。为了克服肿瘤耐药性，化疗增敏剂的和化疗药物的联合治疗策略利用化疗增敏剂降低耐药肿瘤的化疗抗性，显示出增强的治疗效果。
[0005]联合药物治疗的实现需要将多种治疗药物在单个载体中有效整合，而不是简单的混合，才能产生有利的协同的治疗作用，并维持联合治疗的特异性和持久性。快速发展的生物材料和纳米技术为联合药物共递送提供了研究基础，使几种药物通过简单物理吸附或化学相互作用共负载到一个递送载体中而不损失药物活性成为可能。纳米载体可以延长药物的体内半衰期，有助于递送药物到达病灶部位，增强治疗效果并降低毒副作用。将两个药物共负载于一个纳米载体中，能够使不同药物在治疗过程中在空间和时间上的一致，具有同步的药代动力学和生物分布，从而能够达到协同的治疗效果。虽然目前一些纳米载体(包括脂质体、聚合物纳米粒、树状大分子、无机纳米粒)被开发用于药物联合递送，但实际存在的载药率低、合成/制备方法复杂等问题限制了其在组合药物递送中的应用。
[0006]因此，仍需开发制备方法简单、载药率高且能够负载不同组合药物的载体平台，用于组合药物共递送。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种由组合药物与金属离子共组装的杂化纳米组装体。
[0008]本专利技术的另一目的是提供上述杂化纳米组装体在制备慢性乙型肝炎或肿瘤治疗
药物中的应用。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0010]组合药物金属有机杂化纳米组装体，由组合药物与金属离子通过正负离子相互作用形成；
[0011]所述组合药物为抗病毒药物与抗炎保肝药物的组合，或化疗药物与化疗增敏剂的组合；
[0012]所述金属离子选自Mg
2+
、Ca
2+
、ZrO
2+
、HfO
2+
、Mn
2+
、Fe
2+
、Fe
3+
、Cu
2+
、Cu
+
、Zn
2+
、Pt
2+
、Pt
4+
、Pt
6+
、Gd
3+
、GdO
+
或Ag
+
；
[0013]所述抗病毒药物、抗炎保肝药物、化疗药物、化疗增敏剂的药物分子含有膦酸基团
‑
PO3H2或磷酸基团
‑
OPO3H2，或者修饰有磷酸基团
‑
OPO3H2。
[0014]在一些实施例中，所述抗病毒药物选自替诺福韦、恩替卡韦、拉夫米定、替比夫定或阿德福韦。
[0015]在一些实施例中，所述抗炎保肝药物选自甘草酸、甘草次酸、异甘草酸镁、甘草酸铵、甘草酸二铵、水飞蓟素、双环醇、硫普罗宁或青霉胺。
[0016]在一些实施例中，所述化疗药物选自喜树碱、10
‑
羟基喜树碱、7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、阿糖胞苷、吉西他滨、安西他滨、5
‑
氟尿嘧啶、氟代脱氧尿苷酸、6
‑
巯基嘌呤、甲氨蝶呤、阿霉素、表阿霉素、阿柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、紫杉醇、多西紫杉醇、尼莫司汀、替尼泊苷、依托泊苷、氨鲁米特或美法仑。
[0017]在一些实施例中，所述化疗增敏剂选自全反式维甲酸、1,3
‑
顺式维甲酸、9
‑
顺式维甲酸、视黄醇、视黄醛、维莫德吉、三氧化二砷、硫化砷、戈洛帕米、奎尼丁、维拉帕米、氯丙嗪、环孢菌素A、利血平、地高辛、胺碘酮、黄体酮、木黄酮、他莫昔芬、非洛地平、硝苯地平、红霉素、氟芬那酸、地尔硫卓、伐司朴达、比立考达、依克立达、唑喹达、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、姜黄素、人参皂苷、艾曲波帕、烟曲霉毒素C、拉帕替尼、新生霉素、柳氮磺胺吡啶或非布索坦。
[0018]在一些实施例中，所述抗病毒药物、抗炎保肝药物、化疗药物、化疗增敏剂的药物分子与修饰的磷酸基团
‑
OPO3H2之间有响应性连接臂。
[0019]在一些实施例中，所述组合药物金属有机杂化纳米组装体还含有药学上可接受的辅料。
[0020]在一些具体实施例中，所述辅料选自聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚噁唑啉、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、胆固醇、大豆卵磷脂、Igepal CO
‑
520或十六烷基三甲基溴化铵。
[0021]本专利技术还提供上述组合药物金属有机杂化纳米组装体在制备慢性乙型肝炎治疗药物中的应用，以用于慢性乙型肝炎的抗病毒和抗炎保肝联合治疗。
[0022]本专利技术还提供上述组合药物金属有机杂化纳米组装体在制备肿瘤治疗药物中的应用，以用于治疗普通肿瘤或干性相关耐药肿瘤。
[0023]金属有机杂化纳米组装体是由有机分子与金属离子通过离子相互作用组装形成的纳米粒，本专利技术将组合药物作为有机成分与金属离子通过简单混合制备杂化纳米组装体，具有载药量高、制备简单等优势。由于磷酸有机分子和金属离子作用力强，易形成杂化
纳米组装体。为了将组合药物共载在杂化纳米组装体中，需要药物带有膦酸基团(
‑
PO3H2)或磷酸基团(
‑
OPO3H2)，或者通过化学修饰磷酸基团(
‑
OPO3H2)，使其能够与金属离子组装形成组合药物的杂化纳米组装体。如图1所示。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.组合药物金属有机杂化纳米组装体，其特征在于：由组合药物与金属离子通过离子相互作用形成；所述组合药物为抗病毒药物与抗炎保肝药物的组合，或者化疗药物与化疗增敏剂的组合；所述金属离子选自Mg
2+
、Ca
2+
、ZrO
2+
、HfO
2+
、Mn
2+
、Fe
2+
、Fe
3+
、Cu
2+
、Cu
+
、Zn
2+
、Pt
2+
、Pt
4+
、Pt
6+
、Gd
3+
、GdO
+
、Ag
+
；所述抗病毒药物、抗炎保肝药物、化疗药物、化疗增敏剂的药物分子含有膦酸基团
‑
PO3H2或磷酸基团
‑
OPO3H2，或者经化学修饰后含有磷酸基团
‑
OPO3H2。2.根据权利要求1所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体，其特征在于：所述抗病毒药物选自替诺福韦、恩替卡韦、拉夫米定、替比夫定或阿德福韦。3.根据权利要求1所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体，其特征在于：所述抗炎保肝药物选自甘草酸、甘草次酸、异甘草酸镁、甘草酸铵、甘草酸二铵、水飞蓟素、双环醇、硫普罗宁或青霉胺。4.根据权利要求1所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体，其特征在于：所述化疗药物选自喜树碱、10
‑
羟基喜树碱、7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫然，张经纬，王广基，董鹤，洪晓丹，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：