一种含利那洛肽或其盐的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含利那洛肽或其盐的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包含空白丸芯和含药层组成的含药微丸，含药层包括活性物质成分、金属阳离子、保护氨基酸和粘合剂。本发明专利技术制备的药物组合物在保证药物释放的同时，提高了药物组合物的稳定性，有利于药物的生产、贮存，进一步提高了药物的安全性。进一步提高了药物的安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种含利那洛肽或其盐的药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药制剂领域，具体涉及一种含利那洛肽或其盐的组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]利那洛肽的化学名称为L
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半胱氨酰
‑
L
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半胱氨酰
‑
L
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谷氨酰
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L
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酪氨酰
‑
L
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半胱氨酰
‑
L
‑
半胱氨酰
‑
L
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门冬酰胺酰
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L
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脯氨酰
‑
L
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丙氨酰
‑
L
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半胱氨酰
‑
L
‑
苏氨酰
‑
甘氨酰
‑
L
‑
半胱氨酰
‑
L
‑
酪氨酸环(1
‑
6),(2
‑
10),(5
‑
13)
‑
三(二硫键)，由14个氨基酸组成的多肽。其化学结构式如下：
[0003][0004]多肽一般在溶液状态下活性最高，因此多肽药物通常开发为水溶性制剂，但是多肽药物在水溶液中容易发生聚集、氧化、水解等典型降解现象，一般不是特别稳定，需要冷藏或者冷冻保存以延长存放时间。
[0005]利那洛肽(linaclotide)由Ironwood研发，现由艾尔建(权利除中国、日本等亚洲以外地区)、安斯泰来(权利在日本、印尼、韩国、菲律宾、中国台湾地区和泰国)、阿斯利康(权利在中国内地、香港地区和澳门地区)共同开发和上市，是全球首个GC
‑
C激动剂，用于治疗便秘型肠易激综合征(IBS
‑
C)和慢性特发性便秘(CIC)。
[0006]原研公司在中国上市的商品名为令泽舒，其制剂专利CN200980140931.9公开了一种含有利那洛肽的组合物，保护包含利那洛肽、Ca
2+
阳离子和亮氨酸的固体组合物，可以达到在室温贮藏条件下(例如，25℃/RH60％相对湿度)至少18 个月或者至少24个月的贮存期限。
[0007]由于存放过程中利那洛肽容易受到水分的影响而加速其降解，专利中采用明胶胶囊壳进行填充。明胶胶囊壳的水分一般较高，与干燥剂同时存放时，虽然干燥剂可以吸收胶囊壳的一部分水分，但胶囊壳水分仍然维持在较高的水平(10％)，对利那洛肽的稳定性产生不利的影响，同时明胶胶囊壳失水过多会存在变脆破碎的风险。
[0008]植物源胶囊壳羟丙甲纤维素空心胶囊壳水分含量较低，文献报道胶囊壳水分在1％时仍可保持其物理稳定性。但利那洛肽与其主要成分HPMC相容性稍差。
[0009]由于现有技术存在诸多问题，开发一种溶出度优良且稳定性效果更好的利那洛肽药物组合物具有重要的意义。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有良好稳定性的利那洛肽或其盐的药物组合物及其制备方法。
[0011]本专利技术所述的含利那洛肽或其药学上可接受的盐的药物组合物，包含空白丸芯和含药层组成的含药微丸，含药层包括活性物质成分、金属阳离子、保护氨基酸和粘合剂，其中保护氨基酸选自组氨酸、亮氨酸、脯氨酸或缬氨酸；。
[0012]进一步地，金属阳离子选自Ca
2+
、Mg
2+
、Zn
2+
，Mn
2+
，K
+
或Na
+
；粘合剂选自羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇 (PVA)；空白丸芯选自蔗糖微丸丸芯或微晶纤维素微丸丸芯。
[0013]进一步地，空白丸芯选自微晶纤维素微丸丸芯；按重量百分比计，微晶纤维素微丸占含药微丸的90％～99％，优选94％～99％。
[0014]进一步地，微晶纤维素微丸丸芯的粒径为300～500μm。
[0015]进一步地，按重量百分比计，利那洛肽占含药微丸的0.05％～0.50％，优选 0.15％～0.30％；
[0016]进一步地，保护氨基酸选自组氨酸；按重量百分比计，保护氨基酸占含药微丸的0.3％～5.0％，优选0.3％～3.0％，更优选0.3％～1.2％，进一步优选0.6％～0.9％。
[0017]进一步地，金属阳离子选自为Ca
2+
，优选氯化钙、磷酸钙、硫酸钙或醋酸钙中的一种或几种；更优选氯化钙或其水合物盐；按重量百分比计，金属阳离子盐占含药微丸的0.5％～5.0％，优选1.0％～3.0％，更优选1.0％～2.0％。
[0018]进一步地，粘合剂选自羟丙甲纤维素；按重量百分比计，粘合剂占含药微丸的0.1％～4.0％，优选0.5％～2.0％，更优选0.5％～1.0％。
[0019]进一步地，组合物中金属阳离子：保护氨基酸：活性物质成分的摩尔比为 40
‑
80：20
‑
100：1；优选比例为50
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70：25
‑
75：1，更优选55
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65：25
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50：1，进一步优选55
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65：25
‑
35：1，最优选60：30：1。
[0020]在本专利技术优选的方案中，按重量百分比计，含药微丸的组成如下：
[0021][0022]优选地，
[0023][0024]更优选地，
[0025][0026]进一步优选地，
[0027][0028]更进一步优选地，
[0029][0030]最优选，
[0031][0032]在本专利技术优选的方案中，含药微丸可进一步包惰性衣后填充于含水量更低的羟丙甲纤维素空心胶囊壳，进一步提高产品稳定性。包衣层包括成膜材料和抗粘剂；成膜材料选自聚乙烯醇；抗粘剂选自滑石粉、二氧化钛中的一种或多种。
[0033]进一步地，成膜材料与抗粘剂的质量比为1：1。
[0034]本专利技术还提供了药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0035]1)提供酸性水溶液，包含：
[0036]①
含利那洛肽或药学上可接受的盐；
[0037]②
金属阳离子、保护氨基酸；
[0038]③
任选的，药学上可接受的粘合剂；
[0039]2)将所述酸性水溶液通过流化床包衣上药方法喷洒在空白丸芯上，获得含药微丸；
[0040]3)任选的，对含药微丸进行包衣，获得包衣微丸；
[0041]4)含药微丸或包衣微丸填充于硬质胶囊壳中。
[0042]本专利技术所述的硬质胶囊壳可选自明胶空心胶囊壳或者羟丙甲纤维素空心胶囊壳。
[0043]本专利技术所述胶囊可与一定比例的干燥剂填充于HD本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含利那洛肽或其药学上可接受的盐的药物组合物，其特征在于，包含空白丸芯和含药层组成的含药微丸，含药层包括活性物质成分、金属阳离子、保护氨基酸和粘合剂，其中保护氨基酸选自组氨酸、亮氨酸、脯氨酸或缬氨酸。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，金属阳离子选自Ca
2+
、Mg
2+
、Zn
2+
，Mn
2+
，K
+
或Na
+
；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮或聚乙烯醇；空白丸芯选自蔗糖微丸丸芯或微晶纤维素微丸丸芯。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，空白丸芯选自微晶纤维素微丸丸芯；按重量百分比计，微晶纤维素微丸占含药微丸的90％～99％，优选94％～99％。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，微晶纤维素微丸丸芯粒径为300～500μm。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，保护氨基酸选自组氨酸；按重量百分比计，保护氨基酸占含药微丸的0.3％～5.0％，优选0.3％～3.0％，更优选0.3％～1.2％。6.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，金属阳离子选自为Ca
2+
，优选氯化钙、磷酸钙、硫酸钙或醋酸钙中的一种或几种；更优选氯化钙或其水合物盐；按重量百分比计，金属阳离子盐占含药微丸的0.5％～5.0％，优选1.0％～3.0％，更优选1.0％～2.0％。7.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，粘合剂选自羟丙甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：王蕊瑞，范道兵，曾金，孙运栋，王小雷，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：