一种注射用微球的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种注射用微球及其制备方法，包括艾司奥美拉唑钠、明胶、聚乳酸

【技术实现步骤摘要】
一种注射用微球的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种注射用微球的制备方法。

技术介绍

[0002]艾司奥美拉唑钠，化学名：5
‑
甲氧基
‑2‑
[(S)
‑
[(4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡啶基)甲基]亚硫酰基]‑
1H
‑
苯并咪唑钠盐；由阿斯利康开发的一类质子泵抑制剂(proton pumpinhibitors，PPI)，为奥美拉唑的S异构体，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实：其维持胃内pH>4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。作为新一代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多相关疾病。其结构如下所示：
[0003][0004]艾司奥美拉唑的一般合成是以2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基吡啶盐酸盐为起始原料,经取代反应得到奥美拉唑硫醚N
‑
吡啶取代物(A),再经不对称氧化反应得到N
‑
(4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡啶)甲基艾司奥美拉唑(B).最后经过成盐反应生产艾司奥美拉唑钠。但是艾司奥美拉唑在制备过程中，容易得到杂质，杂质多并高，艾司奥美拉唑含量低，合成成本高。
[0005]在“注射用艾司奥美拉唑治疗消化性溃疡出血的临床效果及安全性”(刘元生等.临床医学研究与实践,2021,6(20):65
‑
67.)一文中探究注射用艾司奥美拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血的临床效果及安全性，结果表明相比于奥美拉唑，将注射用艾司奥美拉唑应用于消化性溃疡出血患者的治疗中，效果更显著，有助于改善患者的病情，缩短康复时间，且不良反应发生率低，安全有效，对改善消化性溃疡出血患者的预后具有积极的意义。
[0006]《注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察》(徐晓娟,唐云.注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察.科技创新导报,2014(34):206
‑
209.)指出埃索美拉唑钠水溶性较好，但pH依赖性较强，且溶液状态下不太稳定，低pH值导致水溶液中埃索美拉唑游离析出。
[0007]CN103301077B公开了一种注射用埃索美拉唑钠组合物及其制备方法，其中使用氢氧化钠溶液调节药液的pH值，提高产品的稳定性，但随着存放时间延长，pH值会降低，会导致制剂不稳定。
[0008]CN 105125507 B公开了一种埃索美拉唑钠注射用冻干粉组合物及其制备方法，但其不符合现有注册标准《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，其在注射剂制剂生产过程加入了不建议使用的活性炭去除内毒素，并且使用0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤降低了生产效率。
[0009]现有技术中艾司奥美拉唑钠注射剂均采用了依地酸二钠作为辅料，如CN103006585A公开了一种包含依地酸二钠和氢氧化钠的艾司奥美拉唑钠的冻干制剂，其主
要是通过金属离子络合剂依地酸二钠来减小艾司奥美拉唑钠的变质问题。CN102285970A公开了一种包含山梨醇、依地酸二钠、氢氧化钠的艾司奥美拉唑半水合物冻干制剂。CN102688205A公开了一种包含聚乙二醇、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠的艾司奥美拉唑钠注射制剂。CN105147624A专利中主要是通过控制艾司奥美拉唑钠与依地酸二钠的重量比及氢氧化钠的浓度来实现冻干制剂的稳定性。但依地酸钠能够与钙络合，输入人体后可能导致钙流失，体内血钙下降可能导致一系列的临床问题。
[0010]为了解决以上问题，CN 111870583 B公开了一种注射用艾司奥美拉唑钠微球，包括明胶、聚乳酸
‑
羟基乙酸及赋形剂和pH调节剂，但处方和工艺复杂。

技术实现思路

[0011]为了克服现有技术中的不足，本专利技术提供了一种艾司奥美拉唑钠的注射用微球及其制备方法，并且为了在源头上提高注射微球的质量，本专利技术还提供了艾司奥美拉唑钠原料的制备方法。
[0012]本专利技术的目的之一是提供一种艾司奥美拉唑钠注射用微球。
[0013]一种艾司奥美拉唑钠注射用微球，包含以下组分：艾司奥美拉唑钠、明胶、聚乳
‑
酸羟基乙酸
[0014]所述微球由以下方法制备得到：
[0015](1)将艾司奥美拉唑钠溶于明胶溶液，加入0.1％的硫代硫酸钠溶液调节pH至7.5
‑
8.5，得到水相；
[0016](2)将聚乳酸
‑
羟基乙酸溶于二氯甲烷
‑
乙酸乙酯混合溶剂中，搅拌均匀，得到油相；
[0017](3)将步骤(1)得到的水相缓慢加入到步骤(2)所得的油相中，边加边搅拌，之后除去有机溶剂并经离心、干燥得到艾司奥美拉唑钠注射用微球。
[0018]其中，上述步骤(1)中艾司奥美拉唑钠与明胶的质量比为1:2，艾司奥美拉唑与明胶溶于水中形成艾司奥美拉唑钠的明胶溶液，所述水与艾司奥美拉唑钠的体积质量比为8
‑
15:1；
[0019]步骤(2)中，所述聚乳酸
‑
羟基乙酸可通过商业购得，分子量在5000
‑
15000之间，实验选用聚乳酸
‑
羟基乙酸的分子量为10000，艾司奥美拉唑钠与聚乳酸
‑
羟基乙酸,的质量比为1:3
‑
8；所述混合溶剂中二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1:1，混合溶剂与聚乳酸
‑
羟基乙酸的体积质量比为4
‑
10:1；
[0020]步骤(3)中搅拌速率为2000r/min，离心速率为6000r/min。
[0021]本专利技术的另一个目的是提供了一种艾司奥美拉唑钠原料药的制备方法，所述原料药用于制备本专利技术中的艾司奥美拉唑钠注射用微球。
[0022]一种艾司奥美拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：
[0023](1)2
‑
巯基
‑5‑
甲氧基
‑
1H
‑
苯并咪唑与2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶盐酸盐在甲醇溶剂中，在氢氧化钠作用下反应，反应结束后加入醋酸调节pH至7.0
‑
7.5，减压整除甲醇，加入二氯甲烷溶解、纯化水洗涤，整除二氯甲烷，加入丙酮溶解，正庚烷析晶，得到中间体I；
[0024]所述2
‑
巯基
‑5‑
甲氧基
‑
1H
‑
苯并咪唑与2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基吡本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用微球，其特征在于，包括艾司奥美拉唑钠、明胶、聚乳酸
‑
羟基乙酸；所述微球通过以下方法制备：(1)将艾司奥美拉唑钠、明胶溶于水中形成溶液，加入0.1％的硫代硫酸钠溶液调节pH至7.5
‑
8.5，得到水相；(2)将聚乳酸
‑
羟基乙酸溶于二氯甲烷
‑
乙酸乙酯混合溶剂中，搅拌均匀，得到油相；(3)将步骤(1)得到的水相缓慢加入到步骤(2)所得的油相中，边加边搅拌，之后除去有机溶剂并经离心、干燥得到艾司奥美拉唑钠注射用微球。2.根据权利要求1所述的注射微球，其特征在于，艾司奥美拉唑钠与明胶的质量比为1:2，艾司奥美拉唑钠与聚乳酸
‑
羟基乙酸,的质量比为1:3
‑
8。3.根据权利要求1所述的注射微球，其特征在于，所述混合溶剂中二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1:1，混合溶剂与聚乳酸
‑
羟基乙酸的体积质量比为4
‑
10:1。4.根据权利要求1所述的注射微球，其特征在于，所述艾司奥美拉唑钠的制备包括以下步骤：(1)2
‑
巯基
‑5‑
甲氧基
‑
1H
‑
苯并咪唑与2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶盐酸盐在甲醇溶剂中，在氢氧化钠作用下反应，反应结束后加入醋酸调节pH至7.0
‑
7.5，减压整除甲醇，加入二氯甲烷溶解、纯化水洗涤，整除二氯甲烷，加入丙酮溶解，正庚烷析晶，得到中间体I；(2)在甲苯溶剂中，中间体I与D
‑
(
‑
)
‑
酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、水升温至60
‑
65℃搅拌溶解，然后降温至40
‑
45℃加入N,N
‑
二异丙基乙胺，之后降温至5
‑
10℃加入氧化剂过氧化氢异丙苯，控温5
‑
15℃反应，反应结束后加入10％的硫代硫酸钠淬灭，然后加入5％的氢氧化钠水溶液，分液，水相加入二氯甲烷，加入50％醋酸溶液调节pH至7
‑
8，分液，有机相蒸除溶剂，加入2
‑
丁酮溶解，加入50％氢氧化钠溶液搅拌3小时，控温30
‑
40℃蒸除一半的2
‑
丁酮，再补加与蒸除量相当的2
‑
丁酮，至水分<0.5％，控温20
‑
25℃析晶1小时，得到艾司奥美拉唑钠粗品；(3)将奥美拉唑钠粗品溶于丙酮
‑
水混合溶剂，减压浓缩出部分混合液，加入乙腈
‑
乙酸乙酯混合溶剂，升温析晶，得到艾司奥美拉唑钠。5.根据权利要求4所述的注射微球，其特征在于，步骤(1)中2
‑
巯基
‑5‑
甲氧基
‑
1H
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李明华，李贤春，孙逸威，
申请(专利权)人：山东济坤生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：