一类作为TBK1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一类作为TBK1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其用途。所述化合物由以下通式I表示，所述通式I的化合物具有显著的TBK1抑制活性，具备开发成TBK1抑制剂类药物以及与TBK1相关疾病，例如恶性肿瘤、自身免疫及炎症疾病的治疗药物的潜力。炎症疾病的治疗药物的潜力。炎症疾病的治疗药物的潜力。

【技术实现步骤摘要】
一类作为TBK1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类可作为TBK1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其制药用途。

技术介绍

[0002]TANK结合激酶1(TANK binding kinase1，TBK1)隶属丝氨酸/苏氨酸蛋白，属于非经典的IκB激酶(IKK)家族。TBK1参与调控干扰素调节因子(IRF)、核因子κB(NF
‑
κB)、I型干扰素(IFN
‑
I)、II型干扰素(IFN
‑
II)靶基因等多条信号通路和转录因子，以及STING介导的胞质DNA检测，调节抗病毒防御、宿主
‑
病毒相互作用，在免疫、肿瘤、炎症、代谢等疾病的发生和发展过程中发挥重要作用。近年来，由于其在肿瘤免疫治疗中发挥的重要作用，TBK1小分子抑制剂的研究成为了热点，但由于TBK1与IKKε的氨基酸序列具有较高相似性，其选择性及脱靶造成的毒副作用成为了靶向TBK1药物研发的难点。
[0003]目前TBK1抑制剂的研发尚处于早期，一方面由于TBK1的生物学功能及作用机制尚未完全明确；另一方面TBK1抑制剂结构类型少，选择性TBK1抑制剂尚未进入临床研究。现有的TBK1抑制剂大多具有多个靶点，如由武田药品工业株式会社研发的BX795(Amlexanox)作为PDK1抑制剂上市，后来发现其对TBK1以及IKKε表现相当水平的抑制活性(PDK1 IC
50
＝17nM，TBK1 IC
50
＝2.3nM，IKKεIC
50
＝9.5nM)[Biochem.J.(2007)408,297
‑
315]。GSK8612是葛兰素史克2019年报道的选择性TBK1抑制剂，尽管它对于IKK激酶具有10倍的选择性，对TBK1激酶的活性(TBK1 pIC
50
＝6.8)不佳导致其尚未进入临床研究。Domainex公司公开的专利申请WO2018154315A1中，实施例2具有良好的TBK1激酶抑制活性(IC
50
＝20nM)，但它依然同时靶向TBK1和IKKε(IKKεIC
50
＝21nM)。由此可见，寻找高效的选择性TBK1小分子抑制剂仍十分必要且存在挑战性和必要性，因此，有必要对TBK1抑制剂进行深入的结构优化研究，从而获得一类具有高活性的TBK1抑制剂化合物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的技术目的是提供一类可作为TBK1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其制药用途。所述化合物对于TBK1表现出提高的抑制活性。
[0005]一方面，本专利技术提供一种由以下通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：
[0006][0007]在以上通式I中，
[0008]Z选自C1
‑
C8亚烷基；优选选自C1
‑
C4亚烷基；
[0009]Q选自含有1～3个选自N、O、S杂原子的5～8元杂环基，所述杂环基包括单环、并环、桥环、螺环；优选选自哌嗪环，更优选选自
[0010]Y选自
‑
C(＝O)
‑
R1，
‑
(CH2)
m
‑
R2或
‑
L
‑
X，
[0011]其中，R1选自取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代的C2
‑
C6炔基、取代或未取代的C2
‑
C6烯基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基，优选地，R1选自取代或未取代的C1
‑
C4烷氧基、取代或未取代的C2
‑
C4炔基、取代或未取代的C2
‑
C4烯基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基，更优选选自取代或未取代的甲氧基，取代或未取代的乙氧基，取代或未取代的叔丁氧基，取代或未取代的乙炔基，取代或未取代的丙炔基，取代或未取代的乙烯基，取代或未取代的丙烯基，取代或未取代的所述取代的取代基选自卤素、C1
‑
C6烷氧酰基、5
‑
7元杂环基、(2
‑
氨基苯基)胺甲酰基，优选选自卤素、C1
‑
C4烷氧酰基、吗啉基、(2
‑
氨基苯基)胺甲酰基，更优选选自氟、氯、溴、甲氧酰基、乙氧酰基、吗啉基、(2
‑
氨基苯基)胺甲酰基；
[0012]m为1
‑
4的整数，
[0013]R2选自取代或未取代的C6
‑
C10芳基、
‑
NHC(＝O)
‑
R3，优选地，R2选自取代或未取代的苯基、
‑
NHC(＝O)
‑
R3，其中，C6
‑
C10芳基或苯基的取代基选自未取代或被卤素取代的磺酰基，R3选自C1
‑
C6烷氧基、未取代或金刚烷取代的C1
‑
C6烷基，优选地，R3选自C1
‑
C4烷氧基、未取代或金刚烷取代的C1
‑
C4烷基，更优选地，R3选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲基、乙基、金刚烷取代的甲基、金刚烷取代的乙基；
[0014]L选自
‑
[
‑
(CH2)2‑
O]n
‑
(CH2)
f
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)
n
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
[O
‑
(CH2)2]p
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
，其中n、f、p和q各自独立地为0至6的整数，例如1、2、3、4等，
[0015]X为
[0016]在具体实施方式中，
[0017]Z为C1
‑
C4亚烷基；
[0018]Q选自
[0019]Y的定义如上所述。
[0020]在具体实施方式中，
[0021]Z为
‑
CH2‑
；
[0022]Q为
[0023]Y的定义如上所述。
[0024]在具体实施方式中，
[0025]所述通式I的化合物可由以下通式II表示：
[0026][0027]其中，在上述通式II中，L和X的定义分别同上文所定义。
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由以下通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：在以上通式I中，Z选自C1
‑
C8亚烷基；Q选自含有1～3个选自N、O、S杂原子的5～8元杂环基，所述杂环基包括单环、并环、桥环、螺环；Y选自
‑
C(＝O)
‑
R1，
‑
(CH2)
m
‑
R2或
‑
L
‑
X，其中，R1选自取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代的C2
‑
C6炔基、取代或未取代的C2
‑
C6烯基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基，所述取代的取代基选自卤素、C1
‑
C6烷氧酰基、5
‑
7元杂环基、(2
‑
氨基苯基)胺甲酰基；m为1
‑
4的整数，R2选自取代或未取代的C6
‑
C10芳基、
‑
NHC(＝O)
‑
R3，其中，C6
‑
C10芳基的取代基选自未取代或被卤素取代的磺酰基，R3选自C1
‑
C6烷氧基、未取代或金刚烷取代的C1
‑
C6烷基；L选自
‑
[
‑
(CH2)2‑
O]
n
‑
(CH2)
f
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)
n
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
[O
‑
(CH2)2]
p
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
，其中n、f、p和q各自独立地为0至6的整数，X为2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，Z选自C1
‑
C4亚烷基；Q选自哌嗪环，更优选选自Y选自
‑
C(＝O)
‑
R1，
‑
(CH2)
m
‑
R2或
‑
L
‑
X，其中，R1选自取代或未取代的C1
‑
C4烷氧基、取代或未取代的C2
‑
C4炔基、取代或未取代的C2
‑
C4烯基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，丁健，丁华倩，谢华，耿美玉，邢莉，宋子兰，冯芳，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：