【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺的合成方法
专利
[0001]本公开涉及化学和医药领域，更具体地涉及制备4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于制备4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的方法：其包括：在烷基化
‑
步骤溶剂、相
‑
转移催化剂、烷基化
‑
步骤碱和水的存在下，使(S)
‑4‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
(2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基)
‑5‑
甲基噻唑
‑2‑
胺(化合物9A)或其盐：与式(Ii)化合物烷基化：其中：LG是离去基团；以形成4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1)或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ii)化合物和化合物9A以基本上相等的摩尔量存在。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ii)化合物与化合物9A相比以摩尔过量存在。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ii)化合物与化合物9A相比以约30％摩尔过量存在。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ii)化合物与化合物9A相比以约25％摩尔过量存在。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ii)化合物与化合物9A相比以约20％摩尔过量存在。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A和所述相
‑
转移催化剂以基本上相等的摩尔量存在。8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相
‑
转移催化剂之间
的摩尔比为约1:0.05至约1:0.9。9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相
‑
转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.8。10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相
‑
转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.7。11.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相
‑
转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.6。12.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相
‑
转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.5。13.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相
‑
转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.4。14.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相
‑
转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.1至约1.3:0.2。15.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相
‑
转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.15。16.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A、所述相
‑
转移催化剂和所述烷基化
‑
步骤碱之间的摩尔比为约1:0.05:5至约1:0.4:25。17.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A、所述相
‑
转移催化剂和所述烷基化
‑
步骤碱之间的摩尔比为约1:0.1:10至约1:0.2:20。18.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A、所述相
‑
转移催化剂和所述烷基化
‑
步骤碱之间的摩尔比为约1:0.15:16。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述烷基化
‑
步骤溶剂选自卤化溶剂、醚溶剂、非质子溶剂以及它们的混合物。20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述烷基化
‑
步骤溶剂选自：二氯甲烷、四氯乙烯、1,1
‑
二氯乙烷、1,2
‑
二氯乙烷、1,2
‑
二氯苯、氯苯、1,2
‑
二甲氧基乙烷(DME)、环戊基甲基醚(CPME)、2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
MeTHF)、1,4
‑
二噁烷、乙二醇二乙醚、叔戊基甲基醚(TAME，也称为2
‑
甲氧基
‑2‑
甲基丁烷)、甲基叔丁基醚(MTBE)、苯、环己烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、正庚烷、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、辛烷以及它们的混合物。21.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述烷基化
‑
步骤溶剂选自：1,2
‑
二甲氧基乙烷(DME)、环戊基甲基醚(CPME)、2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
MeTHF)、1,4
‑
二噁烷、乙二醇二乙醚、叔戊基甲基醚(TAME，也称为2
‑
甲氧基
‑2‑
甲基丁烷)、甲基叔丁基醚(MTBE)、苯、甲苯以及它们的混合物。22.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述烷基化
‑
步骤溶剂选自：甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯以及它们的混合物。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述相
‑
转移催化剂是季铵盐。24.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述相
‑
转移催化剂是选自以下的季铵盐：三辛基甲基氯化铵(Aliquat 336)、四正丁基溴化铵(TBAB)、苄基三乙基氯化铵(BTEAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、四正丁基氯化铵(TBAC)、四正丁基氢氧化铵、四正
丁基碘化铵、四乙基氯化铵(TEAC)、苄基三丁基氯化铵(BTBAC)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、辛基三甲基氯化铵以及它们的组合。25.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述相
‑
转移催化剂是四正丁基溴化铵(TBAB)。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述烷基化
‑
步骤碱是碱金属氢氧化物。27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述烷基化
‑
步骤碱是选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯的碱金属氢氧化物。28.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述烷基化
‑
步骤碱是选自氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物。29.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述烷基化
‑
步骤碱是氢氧化钾。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中烷基化还包括以下步骤：在第一烷基化温度下形成包含所述烷基化
‑
步骤溶剂、所述烷基化催化剂和化合物9A的第一烷基化混合物；以及在所述第一烷基化温度下将所述烷基化
‑
步骤碱和所述式(Ii)化合物加入到所述第一烷基化混合物中以在第二烷基化温度下形成烷基化
‑
两相混合物。31.根据权利要求30所述的方法，还包括将包含所述烷基化
‑
步骤溶剂、所述烷基化催化剂和化合物9A的所述第一烷基化混合物加热至约40℃至约75℃的温度，并且随后冷却至所述第一烷基化温度。32.根据权利要求30所述的方法，还包括将包含所述烷基化
‑
步骤溶剂，所述烷基化催化剂和化合物9A的第一烷基化混合物加热至约55℃至约65℃的温度，并且随后冷却至所述第一烷基化温度。33.根据权利要求30所述的方法，还包括将包含所述烷基化
‑
步骤溶剂、所述烷基化催化剂和化合物9A的第一烷基化混合物加热至约60℃的温度，并且随后冷却至所述第一烷基化温度。34.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中作为所述烷基化
‑
步骤碱的水溶液形式实施将所述烷基化
‑
步骤碱加入到所述第一烷基化混合物中。35.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中作为所述烷基化
‑
步骤碱的水溶液形式实施将所述烷基化
‑
步骤碱加入到所述第一烷基化混合物中，并且以所述烷基化
‑
步骤碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约40至约60。36.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中作为所述烷基化
‑
步骤碱的水溶液形式实施将所述烷基化
‑
步骤碱加入到所述第一烷基化混合物中，并且以所述烷基化
‑
步骤碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约45至约55。37.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中作为所述烷基化
‑
步骤碱的水溶液形式实施将所述烷基化
‑
步骤碱加入到所述第一烷基化混合物中，并且以所述烷基化
‑
步骤碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约52至约53。38.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中作为所述烷基化
‑
步骤碱的水溶液形式实施将所述烷基化
‑
步骤碱加入到所述第一烷基化混合物中，并且以所述烷基化
‑
步骤
碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约52.4。39.根据权利要求30至38中任一项所述的方法，其中作为所述式(Ii)化合物在所述烷基化
‑
步骤溶剂中的溶液形式实施向所述第一烷基化混合物中加入所述式(Ii)化合物。40.根据权利要求30至38中任一项所述的方法，其中作为所述式(Ii)化合物在所述烷基化
‑
步骤溶剂中的溶液形式实施向所述第一烷基化混合物中加入所述式(Ii)化合物，并且以所述式(Ii)化合物在所述烷基化
‑
步骤溶剂中的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约65至约90。41.根据权利要求30至38中任一项所述的方法，其中作为所述式(Ii)化合物在所述烷基化
‑
步骤溶剂中的溶液形式实施向所述第一烷基化混合物中加入所述式(Ii)化合物，并且以所述式(Ii)化合物在所述烷基化
‑
步骤溶剂中的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约75至约85。42.根据权利要求30至38中任一项所述的方法，其中作为所述式(Ii)化合物在所述烷基化
‑
步骤溶剂中的溶液形式实施向所述第一烷基化混合物中加入所述式(Ii)化合物，并且以所述式(Ii)化合物在所述烷基化
‑
步骤溶剂中的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约80。43.根据权利要求30至42中任一项所述的方法，其中以维持所述第一烷基化温度的速率同时实施将所述烷基化
‑
步骤碱和所述式(Ii)化合物加入到所述第一烷基化混合物中。44.根据权利要求30至42中任一项所述的方法，其中以维持所述第一烷基化温度的速率连续实施将所述烷基化
‑
步骤碱和所述式(Ii)化合物加入到所述第一烷基化混合物中。45.根据权利要求44所述的方法，其中通过在每次加入期间以维持所述第一烷基化温度的速率向所述第一烷基化混合物中加入所述烷基化
‑
步骤碱，接着加入所述式(Ii)化合物来实施连续加入。46.根据权利要求30至45中任一项所述的方法，其中所述第一烷基化温度为约
‑
15℃至约15℃。47.根据权利要求30至45中任一项所述的方法，其中所述第一烷基化温度为约
‑
10℃至约10℃。48.根据权利要求30至45中任一项所述的方法，其中所述第一烷基化温度为约
‑
5℃至约7℃。49.根据权利要求30至45中任一项所述的方法，其中所述第一烷基化温度为约0℃至约5℃。50.根据权利要求30至49中任一项所述的方法，其中所述第二烷基化温度为约
‑
10℃至约20℃。51.根据权利要求30至49中任一项所述的方法，其中所述第二烷基化温度为约
‑
5℃至约15℃。52.根据权利要求30至49中任一项所述的方法，其中所述第二烷基化温度为约0℃至约10℃。53.根据权利要求30至49中任一项所述的方法，其中所述第二烷基化温度为约4℃至约6℃。54.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述LG选自C1‑
C4烷基磺酰基氧基、
C6‑
C
10
芳基磺酰基氧基、卤素和羟基；其中C1‑
C4烷基磺酰基氧基和C6‑
C
10
芳基磺酰基氧基各自被一个或多个选自以下的基团任选地取代：C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、卤素、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4卤代烷氧基和硝基。55.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述式(Ii)化合物是下式的化合物：其中所述烷基被一个或多个选自以下的基团任选地取代：C1‑
C4烷氧基、卤素、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4卤代烷氧基和硝基。56.根据权利要求55所述的方法，其中所述烷基被一个或多个氟基团任选地取代。57.根据权利要求55所述的方法，其中所述烷基被三个氟基团任选地取代。58.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述式(Ii)化合物是下式的化合物：其中：R
1a
、R
2a
和R
3a
各自独立地选自：H、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、卤素、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4卤代烷氧基和硝基。59.根据权利要求58所述的方法，其中R
1a
、R
2a
和R
3a
各自独立地选自：H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基。60.根据权利要求58所述的方法，其中R
1a
、R
2a
和R
3a
各自独立地选自：H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基。61.根据权利要求58所述的方法，其中R
1a
、R
2a
和R
3a
各自独立地选自：H、甲基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基。62.根据权利要求58所述的方法，其中R
1a
、R
2a
和R
3a
各自独立地选自：H和甲基。63.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中LG是卤素。64.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中LG是Cl、Br或I。65.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中LG是Br。66.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述式(Ii)化合物选自：炔丙基溴、炔丙基氯、炔丙醇、甲磺酸炔丙酯、三氟甲磺酸炔丙酯、苯磺酸炔丙酯和对甲苯磺酸炔丙酯。67.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述式(Ii)化合物选自：炔丙基溴、甲磺酸炔丙酯、三氟甲磺酸炔丙酯、苯磺酸炔丙酯和对甲苯磺酸炔丙酯。68.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述式(Ii)化合物是炔丙基溴。69.根据权利要求1
‑
68中任一项所述的方法，其中烷基化在搅拌下进行。70.根据权利要求1至68中任一项所述的方法，其中烷基化在剧烈搅拌下进行。71.根据权利要求1至70中任一项所述的方法，还包括通过以下步骤制备(S)
‑4‑
(2
‑
氯
‑
4
‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
(2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基)
‑5‑
甲基噻唑
‑2‑
胺(化合物9A)或其盐：在环化
‑
步骤溶剂的存在下，使(S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
胺(化合物6A)或其盐：与1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑2‑
氰硫基丙
‑1‑
酮(化合物8A)或其互变异构体形式环化：以形成(S)
‑4‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
(2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基)
‑5‑
甲基噻唑
‑2‑
胺(化合物9A)或其盐。72.根据权利要求71所述的方法，还包括制备(S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
胺(化合物6A)或其盐，包括：在脱保护
‑
催化剂、氢和脱保护
‑
步骤溶剂的存在下，将式(Ig)化合物或其盐脱保护：其中：R
1c
、R
2c
和R
3c
各自独立地选自：H、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和卤素；以形成(S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
胺(化合物6A)或其盐。73.根据权利要求72所述的方法，还包括制备式(Ig)化合物或其盐，包括：在还原
‑
催化剂、氢和还原
‑
步骤溶剂的存在下，还原式(Ie)化合物：
其中：R
1c
、R
2c
和R
3c
各自独立地选自：H、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和卤素；以形成所述式(Ig)化合物或其盐。74.根据权利要求73所述的方法，还包括制备式(Ie)化合物，包括：在缩合
‑
步骤酸和缩合
‑
步骤溶剂的存在下，使2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
酮(化合物3A)：与式(Ic)化合物或其盐缩合：其中：R
1c
、R
2c
和R
3c
各自独立地选自：H、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和卤素；以形成所述式(Ie)化合物。75.根据权利要求74所述的方法，还包括通过以下步骤制备2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
酮(化合物3A):在反应
‑
步骤溶剂的存在下，使2
‑
环丙基
‑
N
‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基乙酰胺(化合物2A):与4
‑
溴
‑2‑
氟
‑1‑
甲基苯的有机镁试剂反应以形成2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
酮(化合物3A)。76.根据权利要求1至75中任一项所述的方法，还包括分离4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的步骤。77.根据权利要求1至76中任一项所述的方法，还包括配制4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1)或其药学上可接受的盐以形成药物组合物的步骤。78.根据权利要求77所述的方法，其中所述配制步骤包括将4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐与药物赋形剂混合。79.根据权利要求1至78中任一项所述的方法，其中4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1)是游离碱。
80.根据权利要求1至79中任一项所述的方法，其中4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1)是结晶的。81.根据权利要求1至80中任一项所述的方法，其中4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1)是无水晶型I。82.用于制备(S)
‑4‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
(2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基)
‑5‑
甲基噻唑
‑2‑
胺(化合物9A)或其盐的方法：包括：在环化
‑
步骤溶剂的存在下，使(S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
胺(化合物6A)或其盐：与1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑2‑
氰硫基丙
‑1‑
酮(化合物8A)或其互变异构体形式环化：以形成(S)
‑4‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
(2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基)
‑5‑
甲基噻唑
‑2‑
胺(化合物9A)或其盐。83.根据权利要求82所述的方法，其中所述环化
‑
步骤溶剂是非质子溶剂。84.根据权利要求82所述的方法，其中所述环化
‑
步骤溶剂是选自以下的非质子溶剂：苯、环己烷、戊烷、己烷、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、庚烷、正庚烷、辛烷、正辛烷、乙苯以及它们的混合物。85.根据权利要求82所述的方法，其中所述环化
‑
步骤溶剂是选自以下的非质子溶剂：苯、环己烷、己烷、甲苯、环庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、庚烷、正庚烷、辛烷、正辛烷、乙苯以及它们的混合物。86.根据权利要求82所述的方法，其中所述环化
‑
步骤溶剂包括庚烷的混合物。
87.根据权利要求82所述的方法，其中所述环化
‑
步骤溶剂是正庚烷。88.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中化合物6A和化合物8A以基本上相等的摩尔量存在。89.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中化合物6A与化合物8A相比以摩尔过量存在。90.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中化合物6A与化合物8A相比以约5％摩尔过量存在。91.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中化合物6A与化合物8A相比以约2％摩尔过量存在。92.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中化合物6A与化合物8A相比以约1％摩尔过量存在。93.根据权利要求82至92中任一项所述的方法，其中环化还包括在第一环化温度下将化合物6A加入到包含化合物8A和所述环化
‑
步骤溶剂的第一环化混合物中的步骤。94.根据权利要求93所述的方法，其中所述第一环化温度为约50℃至约110℃。95.根据权利要求93所述的方法，其中所述第一环化温度为约60℃至约95℃。96.根据权利要求93所述的方法，其中所述第一环化温度为约70℃至约90℃。97.根据权利要求93所述的方法，其中所述第一环化温度为约80℃至约87℃。98.根据权利要求93所述的方法，其中所述第一环化温度为约85℃。99.根据权利要求82至98中任一项所述的方法，其中在搅拌下进行环化。100.用于制备(S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
胺(化合物6A)或其盐的方法：包括：在脱保护
‑
催化剂、氢和脱保护
‑
步骤溶剂的存在下，将式(Ig)化合物或其盐脱保护：其中：R
1c
、R
2c
和R
3c
各自独立地选自：H、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和卤素；以形成(S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
胺(化合物6A)或其盐。101.根据权利要求100所述的方法，其中所述脱保护
‑
催化剂包括钯。102.根据权利要求100所述的方法，其中所述脱保护
‑
催化剂包括钯/碳。103.根据权利要求100所述的方法，其中所述脱保护
‑
催化剂包含约2％钯/碳至约20％
钯/碳。104.根据权利要求100所述的方法，其中所述脱保护
‑
催化剂包含约5％钯/碳至约15％钯/碳。105.根据权利要求100所述的方法，其中所述脱保护
‑
催化剂包含约10％钯/碳。106.根据权利要求100至105中任一项所述的方法，其中所述式(Ig)化合物与所述脱保护
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.01至约1:0.15。107.根据权利要求100至105中任一项所述的方法，其中所述式(Ig)化合物与所述脱保护
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.02至约1:0.1。108.根据权利要求100至105中任一项所述的方法，其中所述式(Ig)化合物与所述脱保护
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.03至约1:0.07。109.根据权利要求100至105中任一项所述的方法，其中所述式(Ig)化合物与所述脱保护
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.05。110.根据权利要求100至109中任一项所述的方法，其中所述脱保护
‑
步骤溶剂包括醇溶剂。111.根据权利要求100至109中任一项所述的方法，其中所述脱保护
‑
步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、乙二醇、1
‑
丙醇、2
‑
丙醇、2
‑
甲氧基乙醇、1
‑
丁醇、2
‑
丁醇、异丁醇、2
‑
乙氧基乙醇、1
‑
戊醇、2
‑
戊醇、3
‑
戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚以及它们的混合物。112.根据权利要求100至109中任一项所述的方法，其中所述脱保护
‑
步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、1
‑
丙醇、2
‑
丙醇以及它们的混合物。113.根据权利要求100至109中任一项所述的方法，其中所述脱保护
‑
步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇以及它们的混合物。114.根据权利要求100至109中任一项所述的方法，其中所述脱保护
‑
步骤溶剂是甲醇。115.根据权利要求100至114中任一项所述的方法，其中脱保护还包括以下步骤：形成包含所述式(Ig)化合物、所述脱保护
‑
催化剂和所述脱保护
‑
步骤溶剂的第一脱保护混合物；用氢加压所述第一脱保护混合物，以形成第二脱保护混合物；以及将所述第二脱保护混合物加热至第一脱保护温度。116.根据权利要求115所述的方法，其中用氢加压所述第一脱保护混合物在约5巴至约12巴下进行。117.根据权利要求115所述的方法，其中用氢加压所述第一脱保护混合物在约9巴至约11巴下进行。118.根据权利要求115所述的方法，其中用氢加压所述第一脱保护混合物在约9.8巴至约10.2巴下进行。119.根据权利要求115至118中任一项所述的方法，其中所述第一脱保护温度为约40℃至约80℃。120.根据权利要求115至118中任一项所述的方法，其中所述第一脱保护温度为约50℃至约70℃。121.根据权利要求115至118中任一项所述的方法，其中所述第一脱保护温度为约58℃
至约62℃。122.根据权利要求100至121中任一项所述的方法，其中R
1c
、R
2c
和R
3c
各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。123.根据权利要求100至121中任一项所述的方法，其中R
1c
、R
2c
和R
3c
各自为H。124.根据权利要求100至123中任一项所述的方法，其中脱保护在搅拌下进行。125.用于制备式(Ig)化合物或其盐的方法：其中：R
1c
、R
2c
和R
3c
各自独立地选自：H、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和卤素；包括：在还原
‑
催化剂、氢和还原
‑
步骤溶剂的存在下，还原式(Ie)化合物：以形成所述式(Ig)化合物或其盐。126.根据权利要求125所述的方法，其中所述还原
‑
催化剂是海绵镍或Pd/Cu
‑
C。127.根据权利要求125所述的方法，其中所述还原
‑
催化剂是海绵镍。128.根据权利要求125所述的方法，其中所述还原
‑
催化剂是Pd/Cu
‑
C。129.根据权利要求128所述的方法，其中所述Pd/Cu
‑
C催化剂包含约1％至约10％Pd和约0.2％至约4％Cu。130.根据权利要求128所述的方法，其中所述Pd/Cu
‑
C催化剂包含约2％至约6％Pd和约0.5％至约2％Cu。131.根据权利要求128所述的方法，其中所述Pd/Cu
‑
C催化剂包含约4％Pd和1％Cu。132.根据权利要求127所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.5至约1:0.9。133.根据权利要求127所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.6至约1:0.8。134.根据权利要求127所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.65至约1:0.75。135.根据权利要求127所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.7。136.根据权利要求128至131中任一项所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还
原
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.01至约1:0.3。137.根据权利要求128至131中任一项所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.015至约1:0.1。138.根据权利要求128至131中任一项所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.02至约1:0.05。139.根据权利要求128至131中任一项所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原
‑
催化剂之间的重量比为约1:0.03。140.根据权利要求125至139中任一项所述的方法，其中所述还原
‑
步骤溶剂包括醇溶剂。141.根据权利要求125至139中任一项所述的方法，其中所述还原
‑
步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、乙二醇、1
‑
丙醇、2
‑
丙醇、2
‑
甲氧基乙醇、1
‑
丁醇、2
‑
丁醇、异丁醇、2
‑
乙氧基乙醇、1
‑
戊醇、2
‑
戊醇、3
‑
戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚以及它们的混合物。142.根据权利要求125至139中任一项所述的方法，其中所述还原
‑
步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、1
‑
丙醇、2
‑
丙醇以及它们的混合物。143.根据权利要求125至139中任一项所述的方法，其中所述脱保护
‑
步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇以及它们的混合物。144.根据权利要求125至139中任一项所述的方法，其中所述还原
‑
步骤溶剂包括乙醇。145.根据权利要求125至144中任一项所述的方法，其中还原还包括以下步骤：形成包含所述还原
‑
催化剂和所述还原
‑
步骤溶剂的第一还原混合物；将所述式(Ie)化合物加入到所述第一还原混合物中以形成第二还原混合物；用氢加压所述第二还原混合物以形成第三还原混合物；以及将所述第三还原混合物加热至第一还原温度。146.根据权利要求145所述的方法，其中作为所述式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将所述式(Ie)化合物加入到所述第一还原混合物中。147.根据权利要求145所述的方法，其中作为约40％至约80％的所述式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将所述式(Ie)化合物加入到所述第一还原混合物中。148.根据权利要求145所述的方法，其中作为约50％至约70％的所述式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将所述式(Ie)化合物加入到所述第一还原混合物中。149.根据权利要求145所述的方法，其中作为约60％至约65％的所述式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将所述式(Ie)化合物加入到所述第一还原混合物中。150.根据权利要求145至149中任一项所述的方法，其中用氢加压所述第二还原混合物在约5巴至约12巴下进行。151.根据权利要求145至149中任一项所述的方法，其中用氢加压所述第二还原混合物在约9巴至约11巴下进行。152.根据权利要求145至149中任一项所述的方法，其中用氢加压所述第二还原混合物在约9.8巴至约10.2巴下进行。153.根据权利要求145至152中任一项所述的方法，其中所述第一还原温度为约25℃至约55℃。
154.根据权利要求145至152中任一项所述的方法，其中所述第一还原温度为约30℃至约45℃。155.根据权利要求145至152中任一项所述的方法，其中所述第一还原温度为约33℃至约37℃。156.根据权利要求125至155中任一项所述的方法，其中R
1c
、R
2c
和R
3c
各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。157.根据权利要求125至155中任一项所述的方法，其中R
1c
、R
2c
和R
3c
各自为H。158.根据权利要求125至157中任一项所述的方法，其中还原在搅拌下进行。159.用于制备式(Ie)化合物的方法：其中：R
1c
、R
2c
和R
3c
各自独立地选自：H、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和卤素；包括：在缩合
‑
步骤酸和缩合
‑
步骤溶剂的存在下，使2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
酮(化合物3A)：与式(Ic)化合物或其盐缩合：以形成所述式(Ie)化合物。160.根据权利要求159所述的方法，其中所述式(Ic)化合物和所述化合物3A以基本上相等的摩尔量存在。161.根据权利要求159所述的方法，其中所述式(Ic)化合物与化合物3A相比以摩尔过量存在。162.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A和所述式(Ic)化合物之间的摩尔比为约1:1至约1:1.5。163.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A和所述式(Ic)化合物之间的摩尔比为约1:1.1至约1:1.3。164.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A和所述式(Ic)化合物之间的摩尔比为约1:1.2。
165.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A、所述式(Ic)化合物和所述缩合
‑
步骤酸之间的摩尔比为约1:1:0.01至约1:1.5:0.2。166.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A、所述式(Ic)化合物和所述缩合
‑
步骤酸之间的摩尔比为约1:1.1:0.03至约1:1.3:0.1。167.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A、所述式(Ic)化合物和所述缩合
‑
步骤酸之间的摩尔比为约1:1.2:0.05。168.根据权利要求159至167中任一项所述的方法，其中所述缩合
‑
步骤酸包括酸。169.根据权利要求159至167中任一项所述的方法，其中所述缩合
‑
步骤酸包括选自以下的酸：乙酸、三氟乙酸(TFA)、对甲苯磺酸(pTSA)、H3PO4、H2SO4、甲磺酸(MSA)、甲酸和HCl。170.根据权利要求159至167中任一项所述的方法，其中所述缩合
‑
步骤酸是对甲苯磺酸(pTSA)。171.根据权利要求159至170中任一项所述的方法，其中所述缩合
‑
步骤溶剂为非质子溶剂。172.根据权利要求159至170中任一项所述的方法，其中所述缩合
‑
步骤溶剂是选自以下的非质子溶剂：苯、环己烷、戊烷、己烷、乙腈、甲苯、环庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、庚烷、正庚烷、辛烷、正辛烷、乙苯以及它们的混合物。173.根据权利要求159至170中任一项所述的方法，其中所述缩合
‑
步骤溶剂是乙腈或甲苯。174.根据权利要求159至170中任一项所述的方法，其中所述缩合
‑
步骤溶剂是乙腈。175.根据权利要求159至170中任一项所述的方法，其中所述缩合
‑
步骤溶剂是甲苯。176.根据权利要求159至175中任一项所述的方法，其中在所述缩合
‑
步骤溶剂的沸点下进行缩合。177.根据权利要求159至176中任一项所述的方法，其中缩合还包括除去水。178.根据权利要求159至176中任一项所述的方法，其中缩合还包括使用Dean
‑
Stark法、干燥剂或其组合除去水。179.根据权利要求159至176中任一项所述的方法，其中缩合还包括使用干燥剂除去水。180.根据权利要求159至176中任一项所述的方法，其中缩合还包括使用Dean
‑
Stark法除去水。181.根据权利要求159至180中任一项所述的方法，其中缩合还包括从包含所述式(Ie)化合物和所述式(Ic)化合物的缩合
‑
步骤混合物中分离所述式(Ie)化合物的步骤。182.根据权利要求181所述的方法，其中分离包括使用分离
‑
步骤酸从所述缩合
‑
步骤混合物中基本上除去所述式(Ic)化合物。183.根据权利要求182所述的方法，其中所述分离
‑
步骤酸是水溶性酸。184.根据权利要求182所述的方法，其中所述分离
‑
步骤酸是卤化铵。185.根据权利要求182所述的方法，其中所述分离
‑
步骤酸是氯化铵。
186.根据权利要求159至185中任一项所述的方法，其中R
1c
、R
2c
和R
3c
各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。187.根据权利要求159至185中任一项所述的方法，其中R
1c
、R
2c
和R
3c
各自为H。188.根据权利要求159至187中任一项所述的方法，其中缩合在搅拌下进行。189.用于制备2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
酮(化合物3A)的方法，包括：在反应
‑
步骤溶剂的存在下，使2
‑
环丙基
‑
N
‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基乙酰胺(化合物2A):与4
‑
溴
‑2‑
氟
‑1‑
甲基苯的有机镁试剂反应，以形成2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
酮(化合物3A)。190.根据权利要求189所述的方法，其中所述4
‑
溴
‑2‑
氟
‑1‑
甲基苯的有机镁试剂通过包括以下步骤的方法制备：形成包含镁和所述反应
‑
步骤溶剂的第一反应混合物；在第一反应温度下向所述第一反应混合物中加入镁活化剂以形成第二反应混合物；以及在第二反应温度下，向所述第二反应混合物中加入4
‑
溴
‑2‑
氟
‑1‑
甲基苯以形成所述4
‑
溴
‑2‑
氟
‑1‑
甲基苯的有机镁试剂。191.根据权利要求190所述的方法，其中所述第一反应温度为约15℃至约45℃。192.根据权利要求190所述的方法，其中所述第一反应温度为约25℃至约40℃。193.根据权利要求190所述的方法，其中所述第一反应温度为约25℃至约35℃。194.根据权利要求190至193中任一项所述的方法，其中所述第二反应温度为约20℃至约65℃。195.根据权利要求190至193中任一项所述的方法，其中所述第二反应温度为约25℃至约60℃。196.根据权利要求190至193中任一项所述的方法，其中所述第二反应温度为约30℃至约50℃。197.根据权利要求190至196中任一项所述的方法，其中所述镁活化剂是I2、1,2
‑
二溴乙烷，二异丁基氢化铝(DIBAL
‑
H)、LiAlH4、NaBH4、双(2
‑
甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red
‑
Al)和硼烷二甲硫醚络合物(BH3‑
SMe2)。198.根据权利要求190至196中任一项所述的方法，其中所述镁活化剂是二异丁基氢化铝(DIBAL
‑
H)。199.根据权利要求189至198中任一项所述的方法，其中所述反应
‑
步骤溶剂是醚溶剂。200.根据权利要求189至198中任一项所述的方法，其中所述反应
‑
步骤溶剂选自：乙
醚、1,2
‑
二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、环戊基甲基醚(CPME)和2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
MeTHF)。201.根据权利要求189至198中任一项所述的方法，其中所述反应
‑
步骤溶剂选自：四氢呋喃(THF)、环戊基甲基醚(CPME)和2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
MeTHF)。202.根据权利要求189至198中任一项所述的方法，其中所述反应
‑
步骤溶剂是四氢呋喃(THF)。203.根据权利要求189至202中任一项所述的方法，其中所述4
‑
溴
‑2‑
氟
‑1‑
甲基苯的有机镁试剂为：204.根据权利要求189至203中任一项所述的方法，其中反应在搅拌下进行。205.用于制备2
‑
环丙基
‑
N
‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基乙酰胺(化合物2A)的方法，包括：在偶联
‑
步骤试剂、偶联
‑
步骤碱和偶联
‑
步骤溶剂的存在下，使2
‑
环丙基乙酸(化合物1A)与N,O
‑
二甲基羟胺或其盐偶联，以形成2
‑
环丙基
‑
N
‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基乙酰胺(化合物2A)。206.根据权利要求205所述的方法，还包括将2
‑
环丙基乙酸(化合物1A)、所述偶联
‑
步骤试剂和所述偶联
‑
步骤溶剂混合在一起以形成第一偶联混合物。207.根据权利要求206所述的方法，其中所述第一偶联混合物处于约
‑
15℃至约35℃的第一偶联温度下。208.根据权利要求206所述的方法，其中所述第一偶联混合物处于约
‑
10℃至约30℃的第一偶联温度下。209.根据权利要求206所述的方法，其中所述第一偶联混合物处于约
‑
10℃至约25℃的第一偶联温度下。210.根据权利要求206所述的方法，其中所述第一偶联混合物处于≤25℃的第一偶联温度下。211.根据权利要求205至210中任一项所述的方法，其中偶联还包括在第二偶联温度下向所述第一偶联混合物中加入N,O
‑
二甲基羟胺或其盐以形成第二偶联混合物。212.根据权利要求211所述的方法，其中所述第二偶联温度为≤30℃。213.根据权利要求211所述的方法，其中所述第二偶联温度为约
‑
15℃至约30℃。214.根据权利要求211所述的方法，其中所述第二偶联温度为约
‑
10℃至约25℃。215.根据权利要求211所述的方法，其中所述第二偶联温度为约20℃至约25℃。216.根据权利要求211至215中任一项所述的方法，其中将N,O
‑
二甲基羟胺或其盐以将所述温度保持在所述第二偶联温度的速率加入到所述第一偶联混合物中。217.根据权利要求211至216中任一项所述的方法，还包括将所述偶联
‑
步骤碱加入到所述第二偶联混合物中。
218.根据权利要求211至216中任一项所述的方法，还包括将所述偶联
‑
步骤碱加入到所述第二偶联混合物中，并将第三偶联温度保持在约
‑
10℃至约25℃。219.根据权利要求211至216中任一项所述的方法，还包括将所述偶联
‑
步骤碱加入到所述第二偶联混合物中，并将第三偶联温度保持在约20℃至约25℃。220.根据权利要求205至219中任一项所述的方法，其中所述偶联
‑
步骤试剂是基于四甲基脲阳离子的偶联试剂。221.根据权利要求205至219中任一项所述的方法，其中所述偶联
‑
步骤试剂是选自以下的基于四甲基脲阳离子的偶联剂：2
‑
(1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2
‑
(1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2
‑
(7
‑
氮杂
‑
1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、2
‑
(6
‑
氯
‑
1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)和N,N,N',N'
‑
四甲基
‑
O
‑
(3,4
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1,2,3
‑
苯并三嗪
‑3‑
基)脲鎓四氟硼酸盐(TDBTU)。222.根据权利要求205至219中任一项所述的方法，其中所述偶联
‑
步骤试剂是1,1
’‑
羰基二咪唑(CDI)。223.根据权利要求205至222中任一项所述的方法，其中所述偶联
‑
步骤溶剂为非质子溶剂。224.根据权利要求205至222中任一项所述的方法，其中所述偶联
‑
步骤溶剂选自卤化溶剂、醚溶剂以及它们的混合物。225.根据权利要求205至222中任一项所述的方法，其中所述偶联
‑
步骤溶剂包括二氯甲烷(DCM)。226.根据权利要求205至225中任一项所述的方法，其中所述偶联
‑
步骤碱是叔胺。227.根据权利要求205至225中任一项所述的方法，其中所述偶联
‑
步骤碱选自：N,N
‑
二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、N
‑
甲基吗啉(NMM)、4
‑
二甲基氨基吡啶(DMAP)、2,4,6
‑
三甲基吡啶(可力丁)、2,3,5,6
‑
四甲基吡啶(TEMP)和2,6
‑
二
‑
叔丁基
‑4‑
(二甲基氨基)吡啶(DBDMAP)。228.根据权利要求205至225中任一项所述的方法，其中所述偶联
‑
步骤碱是三乙胺。229.根据权利要求205至228中任一项所述的方法，其中偶联在搅拌下进行。230.4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1，游离碱)的无水晶型。231.4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有包括至少三个峰的X
‑
射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：6.0
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、13.9
°±
0.2
°
、14.3
°±
0.2
°
、16.8
°±
0.2
°
、17.9
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、20.2
°±
0.2
°
、20.9
°±
0.2
°
、21.8
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
、23.2
°±
0.2
°
、23.9
°±
0.2
°
、24.2
°±
0.2
°
、25.7
°±
0.2
°
、26.8
°±
0.2
°
、28.7
°±
0.2
°
、29.6
°±
0.2
°
、36.1
°±
0.2
°
和43.5
°±
0.2
°
。232.4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在25.7
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。233.4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。234.根据权利要求233所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3
°±
0.2
°
和25.7
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。235.根据权利要求233所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3
°±
0.2
°
和19.7
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。236.4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在19.7
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。237.根据权利要求236所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在19.7
°±
0.2
°
和25.7
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。238.4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
和25.7
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。239.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、20.2
°±
0.2
°
和25.7
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。240.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、20.2
°±
0.2
°
、25.7
°±
0.2
°
、26.8
°±
0.2
°
和29.6
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。241.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、20.2
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
、25.7
°±
0.2
°
、26.8
°±
0.2
°
和29.6
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。242.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、20.2
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
、25.7
°±
0.2
°
、26.8
°±
0.2
°
、29.6
°±
0.2
°
和43.5
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。243.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、20.2
°±
0.2
°
、20.9
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
、25.7
°±
0.2
°
、24.2
°±
0.2
°
、26.8
°±
0.2
°
、29.6
°±
0.2
°
和43.5
°±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图。244.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、20.2
°±
0.2
°
、20.9
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
、25.7
°±
0.2
°
、24.2
°±
0.2
°
、26.8
°±
0.2
°
、28.7
°±
...
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