用于降解胞外蛋白的ASGPR结合化合物制造技术

描述了具有与胞外蛋白结合配体结合的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合配体的化合物和组合物，其用于在体内选择性降解靶胞外蛋白以治疗由该胞外蛋白介导的疾病。治疗由该胞外蛋白介导的疾病。治疗由该胞外蛋白介导的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】as a Strategy for in Vivo Targeted Protein Degradation”；转让给Arvinas，Inc.的、名称为“Imide Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use[基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法]”的US 2016/0058872，和转让给Arvinas，Inc.的、名称为“Estrogen
‑
related Receptor Alpha Based PROTAC Compounds and Associated Methods of Use[基于雌激素相关受体α的PROTAC化合物及其相关使用方法]”的US 2016/0045607。
[0008]然而，劫持UPP胞内过程来降解难以降解或不可成药的蛋白质不能用于降解胞外蛋白。胞外蛋白的非限制性示例包括免疫球蛋白和细胞因子，它们可以在产生或加剧严重疾病方面发挥重要作用。免疫球蛋白包括IgA、IgG、IgD、IgE和IgM。细胞因子是分泌到血流中的细胞信号肽，不能穿过细胞的脂双层进入细胞质，例如干扰素、白介素、趋化因子、淋巴因子、MIP和肿瘤坏死因子。细胞因子参与自分泌、旁分泌和内分泌信号传导。它们介导免疫、炎症和造血.细胞因子由免疫细胞(巨噬细胞、B细胞、T细胞和肥大细胞)、内皮细胞、成纤维细胞和基质细胞产生。
[0009]去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是一种Ca
2+
依赖性凝集素，主要在肝实质细胞中表达。ASGPR的主要作用是通过介导脱唾液酸化糖蛋白(desialylated glycoprotein)的内吞作用来帮助调节血清糖蛋白水平(如下文所述)。该受体将配体与末端半乳糖或N
‑
乙酰半乳糖胺结合。C3‑
和C4‑
羟基基团结合Ca
2+
。C2N
‑
乙酰基位置也被认为对结合活性很重要。
[0010][0011]去唾液酸糖蛋白与ASGPR结合后，通过受体介导的内吞作用被清除。受体和蛋白质在酸性内体区室中解离，蛋白质最终被溶酶体降解。无论是否结合糖蛋白，受体大约每15分钟被内吞并组成性地从内体循环回质膜。然而，已经发现受体的内化率取决于配体的存在.在1998年的一项研究中，没有配体的蛋白质的内化率小于配体
‑
受体复合物内化率的三分之一(Bider等人FEBS Letters，1998，434，37)。
[0012]ASGPR由称为H1和H2的、具有58％序列同一性的两个同源亚基构成。不同比例的H1和H2形成具有不同构象的功能性同源寡聚体和异源寡聚体，但最丰富的构象是由两个H1和一个H2亚基构成的三聚体.ASGPR包括胞质域、跨膜域、茎区和糖识别域(CRD).H1和H2亚基都是形成CRD所必需的，因此，两个亚基的共表达是去唾液酸糖蛋白内吞的必要条件。2000年，CRD区的晶体结构被公布，揭示了三个Ca
2+
结合位点(Meier等人J.Mol.Biol.2000，300，857)。
[0013]许多出版物描述了据认为与ASGPR的CRD区结合的配体。例如，Stokmaier等人(Bioorg.Med.Chem.，2009，17，7254)描述了一系列D
‑
GalNAc衍生物的合成，其中异头OH基团被去除，乙酰氨基基团被4
‑
取代的1，2，3
‑
三唑部分取代。在竞争性NMR结合实验中，最有效的化合物的效力是D
‑
GalNAc的两倍。Mamidyala等人(JACS，2012，134，1978)描述了衍生自2
‑
叠氮半乳糖基类似物的化合物，其中异头位置被β
‑
甲基或β
‑4‑
甲氧基
‑
苯基占据，叠氮基被酰胺或三唑替代。通过表面等离子共振测试配体的结合活性，并且许多配体表现出比
母体N
‑
乙酰半乳糖胺更有效的K
d
值。
[0014]研究还表明，受体对配体的亲和力可能受配体化合价的影响。例如，Lee等人(J.Biol.Chem.，1983，258，199)提出，在研究某些类似物与兔肝细胞的结合能力的试验中，IC
50
的范围从单触角寡糖的大约1mM到三触角寡糖的大约1nM。
[0015]ASGPR主要在肝细胞上表达，在肝外细胞上发现的表达最少。肝细胞表现出高暴露的ASGPR结合位点(每个细胞大约100,000
‑
500,000个结合位点)。
[0016]NeoRx Corporation的美国专利US 5,985,826描述了肝脏导向系统的用途，该系统包括具有针对肝脏疾病或障碍的活性的与导向部分结合的治疗剂。在一个实施例中为半乳糖或半乳糖衍生物的导向部分将活性剂引导至肝脏，其中充当治疗剂的活性剂然后在导向部分的帮助下从循环中被去除。
[0017]转让给Pfizer Inc.的美国专利US 9,340,553、US 9,617,293、US 10,039,778、US 10,376，531和US 10,813,942描述了GalNAc的双环、桥连缩酮衍生物(用作ASGPR受体的靶向剂)，这些衍生物在一个实施例中与接头和/或治疗剂如小分子、氨基酸序列、核酸序列、抗体或荧光探针结合。药物递送系统的接头可以是单价的、二价的或三价的。本公开还包括用于治疗肝脏疾病或病症的方法，包括施用靶向药物递送系统。Sanhueza等人(JACS，2017，139，3528)中公开了几种与荧光探针连接的单价、二价和三价双环桥连GalNAc衍生的ASGPR靶向剂(JACS，2017，139，3528)。在小鼠体内生物分布研究中，一种三价缀合物尤其表现出选择性肝细胞靶向性。
[0018]Pfizer Inc.和加州大学董事会在US 2017/0137801中联合公开了包含与核糖核蛋白或核酸内切酶共价结合的某些ASPGR靶向配体的靶向药物递送系统在CRISPR基因编辑中的用途.
[0019]Pfizer还开发了PK2，这是一种靶向药物递送系统，其中多柔比星通过可溶酶体降解的四肽序列与携带半乳糖胺为靶向剂的N
‑
(2
‑
羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物连接。在确定选择性、毒性和药代动力学特征的1期临床试验中，证明该药物靶向原发性或转移性肝癌患者的原发性肝细胞肿瘤(Seymour等人J.Clin.Oncol.2002，20，1668)。
[0020]Petrov等人(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2018，28，382)描述了通过短接头与一个、两个或三个GalNAc单元共价结合的紫杉醇缀合物。类似物对人肝细胞癌细胞具有细胞毒性，并通过表面等离子共振显示了对ASGPR的高亲和力。
[0021]Pfizer 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种ASGPR结合胞外蛋白降解剂化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐其中：X1是独立地选自O、S、N(R6)、和C(R4)(R4)的1至5个基团，其中如果X1是1个基团则X1是O、S、N(R6)、或C(R4)(R4)，如果X1是2个基团则X1中的不超过1个基团是O、S、或N(R6)，如果X1是3、4、或5个基团则X1中的不超过2个基团是O、S、或N(R6)；R2选自(i)包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的芳基、杂环、和杂芳基，所述芳基、杂环、和杂芳基中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；(ii)(ii)(iii)
‑
NR8‑
S(O)
‑
R3、
‑
NR8‑
C(S)
‑
R3、
‑
NR8‑
S(O)(NR6)
‑
R3、
‑
N＝S(O)(R3)2、
‑
NR8C(O)NR9S
(O)2R3、
‑
NR8‑
S(O)2‑
R
10
、和
‑
NR8‑
C(NR6)
‑
R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；以及(iv)氢、R
10
、烷基
‑
C(O)
‑
R3、
‑
C(O)
‑
R3、烷基、卤代烷基、
‑
OC(O)R3、和
‑
NR8‑
C(O)R
10
；R
10
选自芳基、烷基
‑
NR8‑
C(O)
‑
R3、烷基
‑
芳基、具有1、2、或4个杂原子的烷基
‑
杂芳基、烷基
‑
氰基、烷基
‑
OR6、烷基
‑
NR6R8、NR8‑
NR6‑
C(O)R3、NR8‑
S(O)2‑
R3、烯基、烯丙基、炔基、
‑
NR6‑
烯基、
‑
O
‑
烯基、
‑
NR6‑
炔基、
‑
NR6‑
杂芳基、
‑
NR6‑
芳基、
‑
O
‑
杂芳基、
‑
O
‑
芳基、和
‑
O
‑
炔基，R
10
中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；R1和R5独立地选自氢、杂烷基、C0‑
C6烷基
‑
氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、F、Cl、Br、I、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、卤代烷氧基、
‑
O
‑
烯基、
‑
O
‑
炔基、C0‑
C6烷基
‑
OR6、C0‑
C6烷基
‑
SR6、C0‑
C6烷基
‑
NR6R7、C0‑
C6烷基
‑
C(O)R3、C0‑
C6烷基
‑
S(O)R3、C0‑
C6烷基
‑
C(S)R3、C0‑
C6烷基
‑
S(O)2R3、C0‑
C6烷基
‑
N(R8)
‑
C(O)R3、C0‑
C6烷基
‑
N(R8)
‑
S(O)R3、C0‑
C6烷基
‑
N(R8)
‑
C(S)R3、C0‑
C6烷基
‑
N(R8)
‑
S(O)2R
3 C0‑
C6烷基
‑
O
‑
C(O)R3、C0‑
C6烷基
‑
O
‑
S(O)R3、C0‑
C6烷基
‑
O
‑
C(S)R3、
‑
N＝S(O)(R3)2、C0‑
C6烷基N3、和C0‑
C6烷基
‑
O
‑
S(O)2R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代；R3在每次出现时独立地选自氢、烷基、杂烷基、卤代烷基(包括
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2F、和
‑
CF2CF3)、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、
‑
OR8、和
‑
NR8R9；R4在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、
‑
OR6、
‑
NR6R7、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；R6和R7在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、卤代烷基、杂芳基、杂环、
‑
烷基
‑
OR8、
‑
烷基
‑
NR8R9、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3；R8和R9在每次出现时独立地选自氢、杂烷基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、和杂环；环是任选地被1、2、3、或4个取代基取代的3
‑
8元稠合环基团；每个接头
A
是将ASGPR配体共价连接至接头
B
的键或部分；接头
B
是将接头
A
共价连接至胞外蛋白靶向配体的键或部分；接头
C
是将每个接头
A
连接至所述胞外蛋白靶向配体的化学基团；以及接头
D
是将每个接头
A
连接至所述胞外蛋白靶向配体的化学基团；并且其中当R2时NR6‑
烯基、
‑
NR6‑
炔基、
‑
NR8‑
C(O)R
10
、
‑
NR8‑
S(O)2‑
烯基、
‑
NR8‑
S(O)2‑
炔基、
‑
NR6‑
杂芳基、或
‑
NR6‑
芳基时，则胞外蛋白靶向配体不包含寡核苷酸；并且任选的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、
‑
OR6、F、Cl、Br、I、
‑
NR6R7、杂烷基、氰基、硝基、C(O)R3、只要化合价允许产生稳定的化合物。2.如权利要求1所述的化合物，其中R
10
选自烯基、烯丙基、炔基、
‑
NR6‑
烯基、
‑
O
‑
烯基、
‑
NR6‑
炔基、
‑
O
‑
炔基、
‑
NR6‑
杂芳基、
‑
NR6‑
芳基、
‑
O
‑
杂芳基、
‑
O
‑
芳基、和
‑
O
‑
炔基，R
10
中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、或3个取代基取代的芳基。4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、或3个取代基取代的杂环。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是包含1个或2个独立地选自N、O、和S的杂原子的杂芳基，其任选地被1、2、或3个取代基取代。6.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：8.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：9.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：10.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：11.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：
12.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：选自：13.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：14.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自烯基、炔基、
‑
NR6‑
烯基、
‑
O
‑
烯基、
‑
NR6‑
炔基、
‑
O
‑
炔基、烷基
‑
C(O)烷基、烷基、卤代烷基、
‑
OC(O)R3、和
‑
NR6‑
C(O)R
10
。15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。19.如权利要求17或18所述的化合物，其中X1是选自O、S、N(R6)、和C(R4)(R4)的2、3、或4个基团。20.如权利要求17或18所述的化合物，其中X1是
‑
O
‑
C(R4)(R4)
‑
、
‑
C(R4)(R4)
‑
NR6‑
、或
‑
C(R4)(R4)
‑
S
‑
。21.如权利要求20所述的化合物，其中每个R4是氢。22.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。23.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。24.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。25.如权利要求24所述的化合物，其中环选自：26.如权利要求24所述的化合物，其中环选自：27.如权利要求24所述的化合物，其中环选自：
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R1和R5选自氢、烷基、F、Cl、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、卤代烷氧基、C0‑
C6烷基
‑
OR6、C0‑
C6烷基
‑
SR6、C0‑
C6烷基
‑
NR6R7、C0‑
C6烷基
‑
C(O)R3、C0‑
C6烷基
‑
S(O)R3、C0‑
C6烷基
‑
C(S)R3、和C0‑
C6烷基
‑
S(O)2R3，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个取代基取代。29.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R1和R5选自氢、C0‑
C6烷基
‑
OR6、C0‑
C6烷基
‑
SR6、C0‑
C6烷基
‑
NR6R7、C0‑
C6烷基
‑
C(O)R3、C0‑
C6烷基
‑
S(O)R3、C0‑
C6烷基
‑
C(S)R3、和C0‑
C6烷基
‑
S(O)2R3，它们中的每个任选地被1、2、或3个取代基取代。30.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R1和R5选自氢、C0‑
C6烷基
‑
OR6、和C0‑
C6烷基
‑
NR6R7。31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R3选自芳基、杂芳基、和杂环。32.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R3是
‑
OR8。33.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R3是
‑
NR8R9。34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R6和R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基、杂环、C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3。35.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R6和R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、以及C(O)R3、S(O)R3、C(S)R3、和S(O)2R3。36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中R6和R7中的至少一个是氢。37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中R8和R9在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、和杂环。38.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中R8和R9在每次出现时独立地选自氢和烷基。39.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中R8和R9在每次出现时均为氢。40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中接头
A
选自：41.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中接头
A
选自：
42.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中接头
A
选自：43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中接头
B
是：其中：R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、和R
20
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：键、烷基、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
C(O)NR6‑
、
‑
NR6C(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR6‑
、
‑
C(R
21
R
21
)
‑
、
‑
P(O)(R3)O
‑
、
‑
P(O)(R3)
‑
、天然或非天然氨基酸的二价残基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、杂芳基、
‑
CH2CH2‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
O
‑
、
‑
CH2CH2‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
NR6‑
、
‑
CH2CH2‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
、
‑
[
‑
(CH2)2‑
O
‑
]
n
‑
、
‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
、
‑
[O
‑
CH(CH3)C(O)]
n
‑
、
‑
[C(O)
‑
CH(CH3)
‑
O]
n
‑
、
‑
[O
‑
CH2C(O)]
n
‑
、
‑
[C(O)
‑
CH2‑
O]
n
‑
、脂肪酸的二价残基、不饱和或饱和单羧酸或二羧酸的二价残基，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R
21
的取代基取代；n在每种情况下独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；以及R
21
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、
‑
NR6R7、
‑
NR8SO2R3、
‑
NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
SR3、
‑
C(O)OR3、
‑
C(O)NR6NR7、
‑
OR3、和杂环。44.如权利要求43所述的化合物，其中R
21
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、
‑
NR6R7、
‑
NR8SO2R3、
‑
NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、和杂环。45.如权利要求43或44所述的化合物，其中R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、和R
19
中的1、2、3、或4个是键。46.如权利要求43或44所述的化合物，其中R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、和R
19
中的1、2、3、或4个是氨基酸。47.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中接头
B
选自：48.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中接头
B
选自：
49.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。50.如权利要求49所述的化合物，其中接头
C
选自：其中：R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、和R
20
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：键、烷基、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
C(O)NR6‑
、
‑
NR6C(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR6‑
、
‑
C(R
21
R
21
)
‑
、
‑
P(O)(R3)O
‑
、
‑
P(O)(R3)
‑
、天然或非天然氨基酸的二价残基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、杂芳基、
‑
CH2CH2‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
O
‑
、
‑
CH2CH2‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
NR6‑
、
‑
CH2CH2‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
、
‑
[
‑
(CH2)2‑
O
‑
]
n
‑
、
‑
[O
‑
(CH2)2]
n
‑
、
‑
[O
‑
CH(CH3)C(O)]
n
‑
、
‑
[C(O)
‑
CH(CH3)
‑
O]
n
‑
、
‑
[O
‑
CH2C(O)]
n
‑
、
‑
[C(O)
‑
CH2‑
O]
n
‑
、脂肪酸的二价残基、不饱和或饱和单羧酸或二羧酸的二价残基，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R
21
的取代基取代；n在每种情况下独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；R
21
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、
‑
NR6R7、
‑
NR8SO2R3、
‑
NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
SR3、
‑
C(O)OR3、
‑
C(O)NR6NR7、
‑
OR3、和杂环；和R
22
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：烷基、
‑
C(O)N
‑
、
‑
NC(O)
‑
、
‑
N
‑
、
‑
C(R
21
)
‑
、
‑
P(O)O
‑
、
‑
P(O)
‑
、
‑
P(O)(NR6R7)N
‑
、烯基、卤代烷基、芳基、杂环、和杂芳基，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R
21
的取代基取代。51.如权利要求50所述的化合物，其中R
21
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、
‑
NR6R7、
‑
NR8SO2R3、
‑
NR8S(O)R3、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、和杂环。52.如权利要求50或51所述的化合物，其中接头
C
选自：选自：53.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
54.如权利要求53所述的化合物，其中接头
D
选自：其中：R
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：烷基、N
+
X
‑
、
‑
C
‑
、烯基、卤代烷基、芳基、杂环、和杂芳基，它们中的每个任选地被1、2、3、或4个独立地选自R
21
的取代基取代；...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：阿维拉治疗公司，
类型：发明
国别省市：