【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了胞外蛋白降解剂和组合物，其具有与胞外蛋白靶向配体结合的脱唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor，asgpr)结合配体，用于在体内选择性降解靶胞外蛋白，例如免疫球蛋白或其他胞外蛋白，以治疗由该蛋白质介导的疾病。通过引用并入名为“19121-007wo1_sequencelisting_st25”的文本文件的内容创建于2022年5月2日，大小为92.1kb，其全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
1、历史上，抑制蛋白质的治疗策略采用结合在酶口袋或变构位置的小分子抑制剂。那些非酶的蛋白质很难控制，有些被认为“不可成药”。然而，许多非酶蛋白由于在信号通路中的作用，仍然是药物开发的有价值的靶标。免疫球蛋白因为它们在全身免疫应答信号传导方面的作用是重要的非酶药物靶标。
2、脱唾液酸糖蛋白受体(asgpr)是一种ca2+依赖性凝集素，主要在实质肝细胞中表达。asgpr的主要作用是通过介导脱唾液酸化糖蛋白的内吞作用来帮助调节血清糖蛋白水平。该受体与具有末端半乳糖或n-乙酰半乳糖胺的配体结合。...
【技术保护点】
1.一种下式的ASGPR结合性胞外蛋白降解剂化合物：
2.权利要求1所述的化合物，其中R65、R66和R67独立地选自氢、C0-C6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、F、Cl、Br、I、杂环、杂环烷基和卤代烷氧基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R67是CF3。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R65是氢。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R66是氢。
6.权利要求1所述的化合物，其中R65没有被任选的取代基取代。
7.权利要求1所述的化合物，其中R65被1个任
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种下式的asgpr结合性胞外蛋白降解剂化合物：
2.权利要求1所述的化合物，其中r65、r66和r67独立地选自氢、c0-c6烷基-氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、f、cl、br、i、杂环、杂环烷基和卤代烷氧基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中r67是cf3。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中r65是氢。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r66是氢。
6.权利要求1所述的化合物，其中r65没有被任选的取代基取代。
7.权利要求1所述的化合物，其中r65被1个任选的取代基取代。
8.权利要求1所述的化合物，其中r65是氢。
9.权利要求1所述的化合物，其中r65是-cf3。
10.权利要求1所述的化合物，其中r65是氰基。
11.权利要求1所述的化合物，其中r65是f。
12.权利要求1所述的化合物，其中r65是cl。
13.权利要求1所述的化合物，其中r65是br。
14.权利要求1所述的化合物，其中r65是卤代烷基。
15.权利要求1所述的化合物，其中r65是杂环。
16.权利要求1所述的化合物，其中r65是卤代烷氧基。
17.权利要求1所述的化合物，其中r65是杂环烷基。
18.权利要求1所述的化合物，其中r65是杂烷基。
19.权利要求1所述的化合物，其中r65是c0-c6烷基-or6。
20.权利要求1所述的化合物，其中r65是c0-c6烷基-sr6。
21.权利要求1所述的化合物，其中r65是c0-c6烷基-nr6r7。
22.权利要求1所述的化合物，其中r65是c0-c6烷基-c(o)r3。
23.权利要求1所述的化合物，其中r65是c0-c6烷基-n(r8)-c(o)r3。
24.权利要求19-23中任一项所述的化合物，其中c0-c6烷基是键。
25.权利要求19-23中任一项所述的化合物，其中c0-c6烷基为c1。
26.权利要求19-23中任一项所述的化合物，其中c0-c6烷基为c2。
27.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66没有被任选的取代基取代。
28.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66被1个任选的取代基取代。
29.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是氢。
30.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是-cf3。
31.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是氰基。
32.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是f。
33.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是cl。
34.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是br。
35.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是卤代烷基。
36.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是杂环。
37.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是卤代烷氧基。
38.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是杂环烷基。
39.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是杂烷基。
40.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是c0-c6烷基-or6。
41.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是c0-c6烷基-sr6。
42.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是c0-c6烷基-nr6r7。
43.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是c0-c6烷基-c(o)r3。
44.权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中r66是c0-c6烷基-n(r8)-c(o)r3。
45.权利要求40-44中任一项所述的化合物，其中c0-c6烷基是键。
46.权利要求40-44中任一项所述的化合物，其中c0-c6烷基为c1。
47.权利要求40-44中任一项所述的化合物，其中c0-c6烷基为c2。
48.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67没有被任选的取代基取代。
49.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67被1个任选的取代基取代。
50.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是氢。
51.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是-cf3。
52.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是氰基。
53.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是f。
54.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是cl。
55.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是br。
56.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是卤代烷基。
57.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是杂环。
58.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是卤代烷氧基。
59.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是杂环烷基。
60.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是杂烷基。
61.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是c0-c6烷基-or6。
62.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是c0-c6烷基-sr6。
63.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是c0-c6烷基-nr6r7。
64.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是c0-c6烷基-c(o)r3。
65.权利要求6-47中任一项所述的化合物，其中r67是c0-c6烷基-n(r8)-c(o)r3。
66.权利要求61-65中任一项所述的化合物，其中c0-c6烷基是键。
67.权利要求61-65中任一项所述的化合物，其中c0-c6烷基为c1。
68.权利要求61-65中任一项所述的化合物，其中c0-c6烷基为c2。
69.权利要求1-68中任一项所述的化合物，其中r10是氢、烷基、杂烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环、c(o)r3、s(o)r3或s(o)2r3。
70.权利要求1-68中任一项所述的化合物，其中r10是氢。
71.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
72.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
73.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
74.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
75.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
76.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
77.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
78.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
79.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
80.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
81.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
82.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
83.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
84.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
85.权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
86.权利要求1所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
87.权利要求1所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
88.权利要求1所述的化合物，其中所述asgpr结合配体是
89.权利要求1-88中任一项所述的化合物，其中r1不与接头a结合，并且选自氢、杂烷基、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、c0-c6烷基-or6、c0-c6烷基-sr6和c0-c6烷基-nr6r7，其各自任选被1、2、3或4个取代基取代。
90.权利要求1-88中任一项所述的化合物，其中r5不与接头a结合，并且选自氢、杂烷基、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、c0-c6烷基-or6、c0-c6烷基-sr6和c0-c6烷基-nr6r7，其各自任选被1、2、3或4个取代基取代。
91.权利要求1-90中任一项所述的化合物，其中接头a和接头b在每种情况下独立地是：
92.权利要求1-91中任一项所述的化合物，其中接头a选自：
93.权利要求1-91中任一项所述的化合物，其中接头a选自：
94.权利要求1-91中任一项所述的化合物，其中接头a选自：
95.权利要求1-94中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
96.权利要求1-94中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
97.权利要求96所述的化合物，其中接头c是：
98.权利要求96所述的化合物，其中接头c选自：
99.权利要求1-94中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
100.权利要求99所述的化合物，其中接头d选自：
101.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合igg。
102.权利要求101所述的化合物，其中靶向所述igg的胞外蛋白靶向配体是fc-bp-2。
103.权利要求101所述的化合物，其中靶向所述igg的胞外蛋白靶向配体是fc-iii。
104.权利要求1和91-94中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
105.权利要求1和91-94中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
106.一种化合物，其选自：
107.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合iga。
108.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合igm。
109.权利要求108所述的化合物，其中所述igm蛋白是抗髓磷脂相关糖蛋白抗体。
110.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合igg4。
111.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合ige。
112.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合tnf-α。
113.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合白细胞介素-1。
114.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合白细胞介素-2。
115.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合白细胞介素-6。
116.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合白细胞介素-17。
117.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合血管内皮生长因子(vegf)。
118.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合转化生长因子β(tgf-β1)。
119.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其中所述胞外蛋白靶向配体结合前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin9(pcsk-9)。
120.权利要求1-100中任一项所述的化合物，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·怀尔斯，S·卡拉，M·G·索尔涅，J·J·陈，K·T·斯普罗特，S·赖，
申请(专利权)人：阿维拉治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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