用于治疗局部缺血-再灌注损伤和/或肺损伤的化合物、组合物和方法技术

本公开包括利用MAP3K2/MAP3K3抑制剂预防、改善和/或治疗包括但不限于脑中风后的局部缺血

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗局部缺血
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再灌注损伤和/或肺损伤的化合物、组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请依据35U.S.C.
§
119(e)要求2019年11月20日提交的美国临时专利申请号62/938,083的优先权，其通过引用整体并入本文。
[0003]关于联邦资助的研究或开发的声明
[0004]本专利技术根据HL135805下由政府支持和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)奖励下制成。政府拥有本专利技术的某些权利。

技术介绍

[0005]在局部缺血的一段时间后恢复血液供应时发生局部缺血
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再灌注损伤(IRI)。在脑中风的情况下，可以通过由血栓溶解剂(如组织纤溶酶原活化因子(tPA))触发的血栓溶解或通过机械去除血栓来实现再灌注。局部缺血性中风后也发生自发性再灌注。再灌注恢复了受影响组织的氧气供应，不幸的是，与永久性局部缺血相比，这具有有害的作用。
[0006]局部缺血性中风后的再灌注损伤是复杂的病理生理过程，涉及多种机制，例如但不限于兴奋性氨基酸的释放、离子不平衡、氧化应激、炎症、细胞凋亡诱导和/或坏死。随着血管内疗法(包括血栓切除术和血栓破坏)的最新进展，再灌注损伤已成为中风治疗中日益严峻的挑战。因此，了解脑中局部缺血
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再灌注损伤的机制以及如何在非必要细胞和组织损伤的情况下对此过程进行治疗管理是极其重要的。
[0007]一种新型冠状病毒已成为2019年12月在中国武汉感染大量群体的传染源。该病毒已被指定为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
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CoV
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2)，其是2019年冠状病毒疾病(COVID
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19)的病原体。
[0008]上呼吸道和肺是SARS
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CoV
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2病毒进入和复制的主要位点，并且呼吸道疾病是相关障碍COVID
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19的主要表现，也是主要的死亡原因，尽管其它器官系统也受到影响。随着COVID
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19的进展，其通常表现为严重的肺水肿——急性肺损伤(ALI)的表现，并且可以进一步发展为严重的低血氧症和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)(ARDS)。值得注意的是，ALI的发生和严重性已显示与SARS
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CoV
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2感染个体的预后有关，据报道ALI/ARDS是COVID
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19进展为多器官功能障碍和死亡的病理生理学的核心。已报道与COVID
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19相关的ARDS的一些不同表现，例如，在严重低氧血症的情况下肺顺应性相对正常。然而，差异可被视为反映综合征本身的广泛异质性，并且已提出，新出现的证据表明历史性和冠状病毒感染相关的ARDS的呼吸系统机制中的广泛相似性。因此，在冠状病毒感染已发展为ALI/ARDS的患者中以及在冠状病毒感染影响肺和/或呼吸道但尚未发展为ALI/ARDS的患者中，将预期对ALI/ARDS具有潜在临床益处的治疗降低冠状病毒感染(例如COVID
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19)的严重性，并改善受影响患者的总体存活。
[0009]急性肺损伤(ALI)及其更严重的形式急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，由直接或间接侵害肺引起，可能与冠状病毒感染或其它病因有关，例如但不限于：脂多糖(LPS)诱导的ALI/ARDS、吸入诱导的ALI/ARDS、局部缺血再灌注引起的ALI/ARDS和/或细菌/病毒ALI/
ARDS。无论ALI/ARDS的病因如何，这种肺损伤代表严重的健康问题，死亡率高。据报道，ALI/ARDS的发病率在美国每年为约200,000，死亡率为约40％。目前没有针对该疾病的药理学干预。这些状况的护理大程度上取决于支撑措施。已在ALI/ARDS患者中测试的药理学疗法未显示功效。因此，对于这种疾病的治疗干预存在明显未满足的医疗需求。
[0010]MAP3K2和MAP3K3是MAP3K超家族的MEK激酶(MEKK)亚组的两个高度保守的成员。其在C末端含有激酶结构域，在N末端附近含有PB1结构域。MAP3K2和MAP3K3的激酶结构域共享94％的序列同一性，并且预期这两种激酶共享底物。激酶在体外的瞬时表达导致其自动活化和ERK1和ERK2、p38、JNK和ERK5的活化。在小鼠中，这些激酶参与心血管发育、淋巴细胞分化和NF
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κB调节。然而，尚未研究它们在其它生理事件中的作用。
[0011]本领域需要确定在患病对象中可用于治疗、改善和/或预防局部缺血
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再灌注损伤、与冠状病毒感染相关的肺损伤、急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征的新型治疗方法。在某些实施方式中，患有局部缺血
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再灌注的对象罹患局部缺血性中风。在某些实施方式中，与冠状病毒感染相关的肺损伤已发展为急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征。在其它实施方式中，与冠状病毒感染相关的肺损伤尚未发展为急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征。本公开解决并满足了这种需求。

技术实现思路

[0012]本公开提供了在对其有需要的对象中治疗、改善和/或预防中风后脑局部缺血
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再灌注损伤(IRI)的方法。在某些实施方式中，方法包括向对象给予治疗有效量的帕唑帕尼(pazopanib)和/或其盐和/或溶剂化物。
[0013]本公开进一步提供了在对其有需要的对象中治疗、改善和/或预防不是由中风后脑局部缺血引起的局部缺血
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再灌注损伤(IRI)、与冠状病毒感染相关的肺损伤、急性肺损伤(ALI)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法。在某些实施方式中，方法包括向对象给予治疗有效量的帕唑帕尼和/或其盐和/或溶剂化物。
[0014]本公开进一步提供了评价药物在治疗局部缺血
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再灌注损伤(IRI)、与冠状病毒感染相关的肺损伤、急性肺损伤(ALI)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的功效的方法。在某些实施方式中，方法包括使嗜中性粒细胞与药物接触并测量接触后嗜中性粒细胞ROS产生水平，其中如果在接触后嗜中性粒细胞ROS产生水平增加，则该药物有效治疗IRI、与冠状病毒感染相关的肺损伤、ALI和/或ARDS。
[0015]本公开进一步提供了评价药物在治疗患有局部缺血
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再灌注损伤(IRI)、与冠状病毒感染相关的肺损伤、急性肺损伤(ALI)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的对象中的功效的方法。在某些实施方式中，方法包括：(i)在给予药物后测量对象中的嗜中性粒细胞ROS产生水平，其中如果在给予药物之后对象中的嗜中性粒细胞ROS产生水平高于在给予药物之前对象中的嗜中性粒细胞ROS产生水平，则该药物有效治疗对象的IRI、与冠状病毒感染相关的肺损伤、ALI或ARDS；和/或(ii)在给予药物后测量对象肺中的H2O2水平，其中如果在给本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在对其有需要的对象中治疗、改善和/或预防中风后脑局部缺血
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再灌注损伤(IRI)的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的帕唑帕尼、或其盐或溶剂化物。2.在对其有需要的对象中治疗、改善和/或预防不是由中风后脑局部缺血、与冠状病毒感染相关的肺损伤、急性肺损伤(ALI)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)引起的局部缺血
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再灌注损伤(IRI)的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的帕唑帕尼、或其盐或溶剂化物。3.根据权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中所述对象在重症监护病房(ICU)或急诊室(ER)中。4.根据权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中进一步向所述对象给予治疗、改善、预防和/或减轻IRI、与冠状病毒感染相关的肺损伤、ALI和/或ARDS的一种或多种症状的至少一种另外药剂。5.根据权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中给药途径选自口服、颅内、鼻、直肠、肠胃外、舌下、经皮、经粘膜、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部。6.根据权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中所述帕唑帕尼、或其盐或溶剂化物以选自约每天三次、约每天两次、约每天一次、约每隔一天一次、约每三天一次、约每四天一次、约每五天一次、约每六天一次和约每周一次的频率被给予所述对象。7.根据权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中所述帕唑帕尼、或其盐或溶剂化物在再灌注发生后被给予所述对象。8.根据权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中向所述对象给予所述帕唑帕尼、或其盐或溶剂化物不引起与向患有癌症的对象给予所述帕唑帕尼、或其盐或溶剂化物相关的至少一种显著不良反应、副作用和/或毒性。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述至少一种不良反应、副作用和/或毒性选自肝毒性、延长的QT间期和扭转型室性心动过速、出血事件、凝血减少或受阻、动脉血栓事件、胃肠道穿孔或瘘管、高血压、甲状腺功能减退、蛋白尿、腹泻、头发颜色变化、恶心、厌食和呕吐。10.根据权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中向所述对象给药的帕唑帕尼、或其盐或溶剂化物的量低于向患有癌症的对象给药以用于癌症治疗的帕唑帕尼、或其盐或溶剂化物的量。11.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴殿青，袁倩颖，汤文文，
申请(专利权)人：耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：