一种西地那非的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，涉及一种西地那非的制备方法，在溶剂中加入4

【技术实现步骤摘要】
一种西地那非的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，涉及一种西地那非的合成方法。

技术介绍

[0002]西地那非(Sildenafil)，即结构式(1)化合物，又称昔多芬，商品名Viagra，分子式为C
22
H
30
N6O4S。西地那非是美国辉瑞制药公司研发的环磷酸鸟苷(cGMP)特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂，可以用于治疗男性勃起功能障碍。
[0003][0004]西地那非的制备方法已有诸多报道。辉瑞制药公司的专利EP 463756和EP 812845描述了以2
‑
乙氧基苯甲酰氯为原料制备1的方法，两者的区别是与4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺缩合环化、氯磺化和N
‑
甲基哌嗪胺解的顺序不同(反应式1和反应式2)。
[0005][0006]专利WO2007141805描述了以水杨酸为起始原料，经氯磺化、N
‑
甲基哌嗪胺解，与4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺缩合、环合、酯化、水解制备1的方法(反应式3)。
[0007][0008]专利WO2001098284公开了一种以2
‑
乙氧基苯甲腈为原料制备1的方法，即2
‑
乙氧基苯甲腈依次与氯磺酸、N
‑
甲基哌嗪反应后，在氯化氢作用下醇解，然后与4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺缩合环化制得1(反应式4)。
[0009][0010]一些中国专利(如CN112961160、CN108558890、CN 104211705、CN111689969等)对1的制备方法也进行了研究，但均是在上述合成方法的基础上进行反应条件的优化或改进。这些合成方法的关键是嘧啶酮环的制备，其一般分两步进行，即邻位取代的苯甲酰氯、羧酸或腈与4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺缩合，然后在强碱、酸性或者中性条件下关环成嘧啶酮环。
[0011]文献(Chem.Commun.,2016,52,10245
‑
10248)对1的合成方法进行了改进，即以苯甲酰甲酸盐和4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺为原料，在3当量的过硫酸钾作用下一步合成嘧啶环，然后再依次与氯磺酸、N
‑
甲基哌嗪反应即可制备1(反应式5)。
[0012][0013]现有技术公开的制备西地那非的方法仍存在着反应路线长、收率低、反应条件苛刻等问题，本领域技术人员仍在不断探索寻找更好、更有效的西地那非制备方法。

技术实现思路

[0014]针对上述现有技术中存在的不足，本专利技术公开了一种新的制备结构式(1)西地那非的方法，该方法简化了反应步骤，各步反应条件易于控制，提高了产物的总收率。
[0015][0016]一种西地那非的合成方法，通过如下合成路线实现，
[0017][0018]包括如下步骤：
[0019]A、将4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酸(A1)和2
‑
乙氧基苯甲腈(A2)溶解在溶剂中，所述A1与A2的摩尔比为1:1～2，然后加入二价铜盐催化剂和碘单质，TLC监测，反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液，过滤，重结晶，得到中间体A3；
[0020]B、0℃，向中间体A3缓慢加入氯磺酸，搅拌过夜，TLC监测，反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出的固体即为中间体A4；
[0021]C、将中间体A4溶解在一定体积的四氢呋喃中，加入N
‑
甲基哌嗪，室温搅拌1～4h，TLC监测，反应结束后，除去溶剂，加水，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得纯净的西地那非1。
[0022]本专利技术较优公开例中，步骤A中所述4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酸(A1)由市售的经碱性条件水解得到。
[0023]本专利技术较优公开例中，步骤A中所述溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4
‑
二氧六环、1,2
‑
二氯乙烷、甲苯、叔丁醇、N
‑
甲基吡咯烷酮中的任一种。
[0024]本专利技术较优公开例中，步骤A中所述的二价铜盐催化剂为乙酸铜、三氟乙酸铜、乙酰丙酮铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜、硝酸铜中的任一种。
[0025]本专利技术较优公开例中，步骤A中所述二价铜盐的用量为原料A1摩尔数的5～20％。
[0026]本专利技术较优公开例中，步骤A中所述碘单质与原料A1摩尔比为1～2:1。
[0027]本专利技术较优公开例中，步骤A中反应的温度为室温～100℃，反应时间为2～24h。
[0028]本专利技术较优公开例中，步骤A中硫代硫酸钠水溶液的浓度为0.5～2mol/L。
[0029]本专利技术较优公开例中，步骤A中所述重结晶所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的至少一种。
[0030]本专利技术较优公开例中，步骤B中所述中间体A3与氯磺酸的摩尔比为1:3.75～15。
[0031]本专利技术较优公开例中，步骤C中所述N
‑
甲基哌嗪与中间体A4以及溶剂四氢呋喃的固液为1～4mmol:1mmol:5～20mL。
[0032]西地那非(1)的产品当需要时，可按常规方法转化成可药用的盐，如柠檬酸盐、乳酸盐、葡萄酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐。
[0033]有益效果
[0034]本专利技术相比于现有的合成路线，具有明显的优势，即只用三步即可合成西地那非。在温和条件下，A1与A2在催化量的铜盐和碘单质的作用下一步即可实现嘧啶环的构筑，再依次与氯磺酸、N
‑
甲基哌嗪反应即可制得西地那非(1)。反应后处理简单，三步反应均是从水溶液中析出固体，再通过水洗、重结晶即可得到高纯度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西地那非(1)的合成方法，通过如下合成路线实现，其特征在于，包括如下步骤：A、将4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酸(A1)和2
‑
乙氧基苯甲腈(A2)溶解在一定的溶剂中，所述A1与A2的摩尔比为1:1～2，然后加入二价铜盐催化剂和碘单质，TLC监测，反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液，过滤，重结晶，得到中间体A3；B、0℃，向中间体A3缓慢加入氯磺酸，搅拌过夜，TLC监测，反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出的固体即为中间体A4；C、将中间体A4溶解在一定体积的四氢呋喃中，加入N
‑
甲基哌嗪，室温搅拌1～4h，TLC监测，反应结束后，除去溶剂，加水，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得纯净的西地那非(1)。2.根据权利要求1所述的西地那非(1)的合成方法，其特征在于：步骤A中所述4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酸(A1)由市售的经碱性条件水解得到。3.根据权利要求1所述的西地那非(1)的合成方法，其特征在于：步骤A中所述溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4
‑
二氧六环、1,2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张敏，洪健凯，
申请(专利权)人：江苏大学，
类型：发明
国别省市：