抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途制造技术

披露了使用TGF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TGF
β
抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月20日提交的美国临时申请号62/951,632、2020年2月18日提交的美国临时申请号62/978,267、2020年7月22日提交的美国临时申请号63/055,230、2020年10月11日提交的美国临时申请号63/090,259、2020年10月11日提交的美国临时申请号63/090,264和2020年11月23日提交的美国临时申请号的优先权益，所有申请的内容通过引用以其全文并入本文。
[0003]通过引用并入
[0004]本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文献出于所有目的通过引用以其全文并入本文中，其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文献出于所有目的被单独指出以通过引用并入。在本文并入的一个或多个参考文献和本披露的教导之间存在任何不一致的情况下，以本说明书的教导为准。
[0005]序列表
[0006]本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且所述序列表特此通过引用以其全文并入。所述ASCII副本创建于2020年11月29日，名为PAT058932_SL.txt，大小为360,965字节。

技术介绍

[0007]转化生长因子β(TGFβ)蛋白家族由在哺乳动物中发现的三种不同的同种型(TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3)组成。TGFβ蛋白活化并调节影响疾病状态的多种基因应答，包括细胞增殖、炎症和心血管病症。TGFβ是多功能细胞因子，最初以其将正常成纤维细胞转化为能锚定非依赖性生长的细胞的能力而命名。TGFβ分子主要由造血和肿瘤细胞产生，并且可以调节(即刺激或抑制)来自多种正常和肿瘤组织来源的细胞的生长和分化(Sporn等人,Science[科学],233:532(1986))，并且刺激各种基质细胞的形成和扩增。
[0008]已知TGFβ参与许多增殖和非增殖的细胞过程，如细胞增殖和分化、胚胎发育、细胞外基质形成、骨发育、伤口愈合、造血、以及免疫和炎症应答。参加例如，Pircher等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理学研究通讯],136:30
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37(1986)；Wakefield等人,Growth Factors[生长因子]，1:203
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218(1989)；Roberts和Sporn，在M.B.Sporn&A.B.Roberts(斯普林格，海德堡，1990)编辑的Handbook of Experimental Pharmacology[实验药理学手册],第419
‑
472页；Massague等人,Annual Rev.Cell Biol.[细胞与发育生物学年鉴],6:597
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646(1990)；Singer和Clark,New Eng.J.Med.[新英格兰医学杂志],341:738
‑
745(1999)。此外，TGFβ还用于治疗和预防肠粘膜疾病(WO 2001/24813)。已知TGFβ还具有对各种免疫细胞类型的强烈的免疫抑制作用，包括细胞毒性T淋巴细胞(CTL)抑制(Ranges等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志],166:991,1987；Espevik等人,J.Immunol.[免疫学杂志],140:2312,1988)、降低B细胞淋巴细胞生成和κ轻链表达(Lee等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志],166:1290,1987)、造血的负调节(Sing等人,Blood[血液],72:1504,1988)、肿瘤细胞上HLA
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DR表达的下调(Czarniecki等人,J.Immunol.[免疫学杂
志],140:4217,1988)、以及应答于B细胞生长因子的抗原活化B淋巴细胞增殖的抑制(Petit
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Koskas等人,Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志],18:111,1988)。还参见美国专利7,527,791。
[0009]对于使用TGFβ抑制剂(如抗TGFβ抗体)来靶向各种疾病和医学病症存在未满足的需求。此外，存在以一定方式施用这些TGFβ抑制剂以有效治疗各种疾病和医学病症(包括增殖性疾病)同时保持给药方便的需求。

技术实现思路

[0010]本文披露了治疗受试者增殖性疾病的方法。治疗增殖性疾病可以包括以约16mg/kg至约50mg/kg的剂量向受试者施用TGF
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β抑制剂。在一些实施例中，受试者可以意识到他们患有增殖性疾病，例如，是有需要的受试者。在一些实施例中，所述TGF
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β抑制剂包含分别是SEQ ID NO:1、2和3的重链CDR1、CDR2和CDR3，以及分别是SEQ ID NO:4、5和6的轻链CDR1、CDR2和CDR3。此外，在一些实施例中，所述TGF
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β抑制剂包含分别在氨基酸序列SEQ ID NO:7和8中所示的重链可变区和轻链可变区。在一些实施例中，所述TGF
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β抑制剂包含分别在SEQ ID NO:9和10的氨基酸序列中所示的重链和轻链。在一些实施例中，所述TGF
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β抑制剂基本上由分别在SEQ ID NO:9和10的氨基酸序列中所示的重链和轻链组成。在一些实施例中，所述TGF
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β抑制剂由分别在SEQ ID NO:9和10的氨基酸序列中所示的重链和轻链组成。
[0011]有时可以不同的剂量施用TGF
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β抑制剂。这些剂量可有效预防、治疗或改善增殖性疾病，如癌症或其他实体瘤。在一些实施例中，以约20mg/kg的剂量施用TGF
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β抑制剂。在一些实施例中，以约30mg/kg的剂量施用TGF
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β抑制剂。
[0012]所治疗的受试者体重可以不同。在一些实施例中，受试者可以是约50kg至90kg。在一些实施例中，受试者可以是约70kg。
[0013]还可以固定剂量向受试者施用TGF
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β抑制剂。例如，在一些实施例中，以约1200mg至约1600mg的剂量向受试者施用TGF
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β抑制剂。在其他实施例中，以约1400mg的剂量施用TGF
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β抑制剂。在一些实施例中，以约1900mg至约2300mg的剂量施用TGF
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β抑制剂。在一些实施例中，以约2100mg的剂量施用TGF
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β抑制剂。
[0014]以不同间隔，可以多于一次施用TGF
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β抑制剂。例如，可以每周一次、每两周一次、每三周一次、或每四周一次施用TGF
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β抑制剂。在一些实施例中，每周一次施用TGF
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β抑制剂。在一些实施例中，每两周一次施用TGF
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β抑制剂。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的增殖性疾病的方法，所述方法包括以约16mg/kg至约50mg/kg的剂量，每两周或三周一次，向所述受试者施用TGF
‑
β抗体，其中所述TGF
‑
β抗体包含分别是SEQ ID NO:1、2和3的重链CDR1、CDR2和CDR3，以及分别是SEQ ID NO:4、5和6的轻链CDR1、CDR2和CDR3。2.如权利要求1所述的方法，其中所述TGF
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β抗体以约20mg/kg的剂量施用。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述TGF
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β抗体以约30mg/kg的剂量施用。4.一种治疗有需要的受试者的增殖性疾病的方法，所述方法包括以约1200mg至约1600mg的剂量，每两周或三周一次，向所述受试者施用TGF
‑
β抗体，其中所述TGF
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β抗体包含分别是SEQ ID NO:1、2和3的重链CDR1、CDR2和CDR3，以及分别是SEQ ID NO:4、5和6的轻链CDR1、CDR2和CDR3。5.如权利要求4所述的方法，其中所述TGF
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β抗体以约1400mg的剂量施用。6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述TGF
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β抗体每两周施用。7.一种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括以约1900mg至约2300mg的剂量，每两周或三周一次，向有需要的受试者施用TGF
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β抗体，其中所述TGF
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β抗体包含分别是SEQ ID NO:1、2和3的重链CDR1、CDR2和CDR3，以及分别是SEQ ID NO:4、5和6的轻链CDR1、CDR2和CDR3。8.如权利要求7所述的方法，其中所述TGF
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β抗体以约2100mg的剂量施用。9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述TGF
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β抗体每三周施用。10.如权利要求7或8所述的方法，其中所述TGF
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β抗体每两周施用。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述TGF
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β抗体包含分别在氨基酸序列SEQ ID NO:7和8中所示的重链可变区和轻链可变区。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述TGF
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β抗体包含分别在氨基酸序列SEQ ID NO:9和10中所示的重链和轻链。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述TGF
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β抗体是单克隆抗体。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述抗体是多特异性抗体。15.如权利要求14所述的方法，其中所述多特异性抗体是双特异性抗体。16.如权利要求14所述的方法，其中所述多特异性抗体是三特异性抗体。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中经约20至约40分钟的时间段施用所述TGF
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β。18.如权利要求17所述的方法，其中经约30分钟的时间段施用所述TGF
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β抑制剂。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者是约70kg。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用检查点抑制剂。21.如权利要求20所述的方法，其中所述检查点抑制剂是PD1抑制剂。22.如权利要求21所述的方法，其中所述PD1抑制剂是抗PD1抗体。23.如权利要求22所述的方法，其中所述抗PD1抗体是斯巴达珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR
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042、PF
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06801591、BGB
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A317、BGB
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108、INCSHR1210、AMP
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224、或其任何组合。24.如权利要求22或23所述的方法，其中所述抗PD1抗体是斯巴达珠单抗。
25.如权利要求24所述的方法，其中以平稳剂量施用斯巴达珠单抗。26.如权利要求25所述的方法，其中每三周一次或每四周一次以约300mg或约400mg的剂量施用斯巴达珠单抗。27.如权利要求23至26中任一项所述的方法，其中每三周一次以约300mg斯巴达珠单抗的剂量施用斯巴达珠单抗。28.如权利要求23至26中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：