TGF-β-RII结合蛋白质制造技术

本发明专利技术涉及一种特异性结合至人类TGF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TGF
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β
‑
RII结合蛋白质


[0001]本专利技术涉及医药领域。更具体而言，本专利技术涉及结合转形生长因子
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β受体II(TGF
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βRII)的蛋白质及其在治疗人类(尤其是在治疗癌症)中的用途。

技术介绍

[0002]转形生长因子
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β(TGF
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β)是TGF
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β超家族的传讯分子部分。有三种调控各种细胞功能的TGF
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β配体(TGF
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β1、2及3)。TGF
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β传讯在正常细胞中具有肿瘤抑制作用，但在恶性细胞中则能够具有肿瘤促进作用。其在诸如增生、迁移、分化、细胞凋亡、血管生成、及上皮细胞间质转化(epithelial
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mesenchymal transition)的程序中扮演角色(Bierie and Moses,2006.Siegel and Massague,2003)。这些讯号是透过与TGF
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β受体第2型(TGF本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种特异性结合至人类TGF
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βRII的胞外域的抗体或其抗体片段，其中该抗体或抗体片段结合至人类TGF
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βRII的该胞外域的表位，其中人类TGF
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βRII同功型A的位置25处的苯丙氨酸(F)、或人类TGF
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βRII同功型B的位置50处的苯丙氨酸(F)对于结合是关键残基。2.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中人类TGF
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βRII同功型A的该胞外域的该表位的位置119处的天冬氨酸(D)、或人类TGF
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βRII同功型B的位置144处的天冬氨酸(D)对于结合是进一步关键残基。3.根据权利要求1或2所述的抗体或抗体片段，其中人类TGF
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βRII同功型A的该胞外域的该表位的位置52处的苏氨酸(T)、或人类TGF
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βRII同功型B的位置77处的苏氨酸(T)对于结合是进一步关键残基。4.根据权利要求1或2所述的抗体或抗体片段，其中人类TGF
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βRII同功型A的该胞外域的该表位的位置54处的异亮氨酸(I)及人类TGF
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βRII同功型A的该胞外域的该表位的位置120处的谷氨酸(E)、或人类TGF
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βRII同功型B的位置79处的异亮氨酸(I)及位置145处的谷氨酸(E)对于结合是进一步关键残基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或抗体片段，其中该抗体或抗体片段包含选自下列的重链可变区(VH)中的任一者：(A)具有下列的VH(a)包含SEQ ID No.1中所示的氨基酸序列的VH
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CDR1、(b)包含SEQ ID No.2中所示的氨基酸序列的VH
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CDR2、及(c)包含SEQ ID No.3中所示的氨基酸序列的VH
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CDR3；(B)具有下列的VH(a)包含SEQ ID No.4中所示的氨基酸序列的VH
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CDR1、(b)包含SEQ ID No.5中所示的氨基酸序列的VH
‑
CDR2、及(c)包含SEQ ID No.6中所示的氨基酸序列的VH
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CDR3；(C)具有下列的VH(a)包含SEQ ID No.7中所示的氨基酸序列的VH
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CDR1、(b)包含SEQ ID No.8中所示的氨基酸序列的VH
‑
CDR2、及(c)包含SEQ ID No.9中所示的氨基酸序列的VH
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CDR3，其中一至五个氨基酸残基在任何一个或多个选自VH
‑
CDR1、VH
‑
CDR2及VH
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CDR3中的CDR中可经其保守性氨基酸取代。6.一种特异性结合至人类TGF
‑
βRII的胞外域的抗体或其抗体片段，其中该抗体或抗体片段包含选自下列的重链可变区(VH)中的任一者：(A)具有下列的VH(a)包含SEQ ID No.1中所示的氨基酸序列的VH
‑
CDR1、(b)包含SEQ ID No.2中所示的氨基酸序列的VH
‑
CDR2、及(c)包含SEQ ID No.3中所示的氨基酸序列的VH
‑
CDR3；(B)具有下列的VH(a)包含SEQ ID No.4中所示的氨基酸序列的VH
‑
CDR1、(b)包含SEQ ID No.5中所示的氨基酸序列的VH
‑
CDR2、及(c)包含SEQ ID No.6中所示的氨基酸序列的VH
‑
CDR3；
(C)具有下列的VH(a)包含SEQ ID No.7中所示的氨基酸序列的VH
‑
CDR1、(b)包含SEQ ID No.8中所示的氨基酸序列的VH
‑
CDR2、及(c)包含SEQ ID No.9中所示的氨基酸序列的VH
‑
CDR3，其中一至五个氨基酸残基在任何一个或多个选自VH
‑
CDR1、VH
‑
CDR2及VH
‑
CDR3中的CDR中可经其保守性氨基酸取代。7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体或其抗体片段，其中该VH的FR1、FR2、FR3及FR4区对应于由生殖系V基因IGHV3
‑
15及IGHV3
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23编码的氨基酸序列，生殖系V基因IGHV3
‑
15及IGHV3
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23可包含体细胞突变。8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或其抗体片段，其中该抗体包含选自下列的VH氨基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDIYAMTWVRQAPGKGLEWVSVISGSGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGQYRDIVGATDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:10)；QVQLVESGGGLVEPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKTTISGGATDFAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTLDLRDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:11)；QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFRRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISASGDRTHNTDSVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKGIAASGKNYFDPWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:12)，或与其具有至少80％同一性的VH氨基酸序列。9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体或其抗体片段，其中该抗体包含选自SEQ ID NO:22至91中任一者的VH氨基酸序列、或与其具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性的VH氨基酸序列。10.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗体片段，其中该抗体或抗体片段进一步包含：具有下列的轻链可变区(VL)(a)包含SEQ ID No.19中所示的氨基酸序列的VL
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CDR1、(b)包含SEQ ID No.20中所示的氨基酸序列的VL
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CDR2、及(c)包含SEQ ID No.21中所示的氨基酸序列的VL
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CDR3，其中一至五个氨基酸残基在任何一个或多个选自VL
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CDR1、VL
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CDR2及VL
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CDR3的CDR中可经其保守性氨基酸取代。11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗体或其抗体片段，其中该抗体包含VL氨基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO:16)、或与其具有至少80％同一性的VL氨基酸序列。12.根据权利要求1至8、10或11中任一项所述的抗体或其抗体片段，其中该抗体包含SEQ ID NO:10、11或12的重链可变区及SEQ ID NO:16的轻链可变区。13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗体片段，其中该抗体包含SEQ ID NO:22至91中任一者的重链可变区及SEQ ID NO:16的轻链可变区。14.根据权利要求1至8、或10至12中任一项所述的抗体或其抗体片段，其中该抗体包含
两个SEQ ID NO:10的重链可变区及两个SEQ ID NO:16的轻链可变区、两个SEQ ID NO:11的重链可变区及两个SEQ ID NO:16的轻链可变区、或两个SEQ ID NO:12的重链可变区及两个SEQ ID NO:16的轻链可变区。15.根据权利要求11至13中任一项所述的抗体或其抗体片段，其中该抗体包含两个SEQ ID NO:22至91中任一者的重链可变区及两个SEQ ID NO:16的轻链可变区。16.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体，其中该抗体是IgG抗体。17.根据权利要求1至16中任一项所述的抗体，其中该抗体是IgG1抗体或IgG4抗体。18.根据权利要求1至17中任一项所述的抗体，其中该抗体是IgG1抗体。19.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克，
申请(专利权)人：美勒斯公司，
类型：发明
国别省市：