癌症治疗中IL-15和CD40激动剂的组合免疫疗法制造技术

本发明专利技术涉及组合免疫疗法领域，更具体地，涉及包含IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症治疗中IL
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15和CD40激动剂的组合免疫疗法


[0001]本专利技术涉及组合免疫疗法领域，更具体地，涉及包含IL
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15和CD40激动剂的组合用于治疗癌症，诸如、但不限于胰腺癌(例如胰腺导管腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤)。
技术背景
[0002]胰腺导管腺癌(PDAC)是世界上第三大致命癌症，5年生存率仅为8％。甚至预计到2030年，其将成为癌症相关死亡的第二大原因。迄今为止，由于复杂的肿瘤微环境(包括强烈的促结缔组织增生反应、低免疫原性和最终有利于肿瘤的分子特征)，其仍然是最具侵袭性和攻击性的胃肠道恶性肿瘤之一，这是由多个肿瘤抑制基因的缺失驱动的。
[0003]迄今为止，存活率没有提高，使得PDAC这种疾病代表了对新型治疗方法最终改善患者结果的迫切未满足的需求。约85％的患者在诊断时由于局部晚期或转移性疾病而无资格进行根治性手术切除。因此，根据他们的身体状况，用FOLFIRINOX或吉西他滨/nab
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紫杉醇对他们进行治疗，因为前者具有严重的毒性问题，而后者仅具有有限的影响。在其他癌症类型中成功的新的有希望的方法(包括抗PD
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1和抗CTLA
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4)，不幸未能达到优于吉西他滨的改善。
[0004]激动性CD40抗体在患有自发性胰腺KPC肿瘤的小鼠中显示出有希望的结果。这导致了其中几名患者用吉西他滨和CD40激动剂治疗并且在大多数患者中获得了适度结果的临床试验。然而，仍然有很大的余地来增加CD40激动剂的潜力，这可能通过与其他化合物的组合来实现。
[0005]我们已经表明，IL
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15不仅具有杀死PDAC肿瘤细胞的潜力，而且还有杀死基质胰腺星状细胞(PSC)的潜力，所述基质胰腺星状细胞是对治疗反应差的原因。IL
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15是多功能细胞因子，其刺激T细胞增殖和细胞毒性淋巴细胞的产生，以及天然杀伤(NK)细胞的活化和扩增。此外，其具有诱导CD8记忆细胞的能力，从而在维持对恶性细胞的长期免疫反应和可能的复发预防中起着至关重要的作用。所有这些特征使其成为非常有吸引力的癌症免疫治疗药物，这通过其在NCI最有可能广泛用于癌症治疗的前20种免疫治疗药物中的高排名得到证实。
[0006]虽然这两种分子以前已被证明在胰腺肿瘤的治疗中具有潜力，但我们现在惊奇地发现，在增强的抗肿瘤作用方面，它们的组合显示出累加作用，导致存活率显著增加，甚至完全治愈大多数肿瘤。此外，通过加入IL
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15可以显著降低CD40激动剂的剂量，从而也降低了副作用的风险。因此，我们发现，通过组合两者，至少一种组分可以以亚治疗剂量使用，但仍获得相似的疗效。

技术实现思路

[0007]本申请涉及包含IL
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15和CD40激动剂的组合用于治疗胰腺癌。具体而言，本专利技术提供了用于治疗胰腺癌的IL
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15和CD40激动剂的组合，其中所述IL
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15和CD40激动剂中的至少一种以亚治疗剂量使用。
[0008]在一个具体实施方案中，所述CD40激动剂以约20至约800μg/kg体重，优选约30至约600μg/kg体重，最优选约40至约300μg/kg体重的剂量施用/使用。
[0009]在另一个具体实施方案中，所述IL
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15以0.1至约50μg/kg体重，优选约0.1至20μg/kg体重，最优选约0.1至2μg/kg体重的剂量施用。
[0010]在其他实施方案中，所述IL
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15以小于0.3μg/kg体重的剂量静脉内施用。特别是当IL
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15通过IV团注注射(bolus IV injection)施用时，剂量可以小于0.3μg/kg体重。或者，当IL15通过连续IV滴注系统施用时，剂量可以约为或低于2μg/kg体重。或者，所述IL
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15以小于2μg/kg体重的剂量皮内或皮下施用。
[0011]在又一个实施方案中，本专利技术提供了如本文所定义的组合，其中符合以下至少一项：
[0012]‑
所述CD40激动剂以小于300μg/kg体重的剂量使用；
[0013]‑
所述IL
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15以小于0.3μg/kg体重的剂量静脉内施用；
[0014]‑
所述IL
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15以小于0.3μg/kg体重的剂量通过团注静脉内注射施用；
[0015]‑
所述IL
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15以约为2μg/kg体重或低于2μg/kg体重的剂量通过连续滴注系统静脉内施用；或者
[0016]‑
所述IL
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15以小于2μg/kg体重的剂量皮下或皮内施用。
[0017]在另一个具体实施方案中，所述组合呈药物组合物的形式。
[0018]在另一个具体实施方案中，所述CD40激动剂是例如选自塞鲁单抗(Selicrelumab)、APX005M、ChiLob7/4、ADC
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1013、SEA
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CD40、CDX
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1140的CD40抗体或其抗原结合片段。
[0019]在另一个具体实施方案中，所述CD40激动剂选自CD40L、CD40L三聚体、HERA
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CD40L。
[0020]在另一个具体实施方案中，所述IL
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15和所述CD40激动剂同时施用。
[0021]在又一个实施方案中，静脉内或皮下施用所述IL
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15和所述CD40激动剂。
[0022]在又一另外的实施方案中，所述胰腺癌选自：胰腺导管腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤。
[0023]具体而言，本专利技术人发现包含IL
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15和CD40激动剂的所述组合表现出增强的抗肿瘤效果，导致存活显著增加，甚至完全治愈大多数肿瘤。此外，本专利技术人惊奇地发现，通过加入IL
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15，CD40激动剂的剂量显著减少是可能的。
附图说明
[0024]现在具体参考附图，要强调的是，所示的细节是示例性的，并且仅仅是为了说明性地讨论本专利技术的不同实施方案。它们是为了提供被认为是对本专利技术的原理和概念方面最有用和最容易的描述而提出的。在这方面，除了对本专利技术的基本理解所必需的之外，没有试图更详细地示出本专利技术的结构细节。结合附图的描述使本领域技术人员清楚如何在实践中实施本专利技术的几种形式。
[0025]图1：肿瘤动力学和存活。
[0026]C57Bl/6j小鼠皮下注射0.5x106个Panc02细胞(参见图1B、图1D、图1F)或KPC细胞(参见图1C、图1E、图1G)。当肿瘤达到25
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35mm2大小时，将小鼠随机化，并根据治疗方案用同
种型对照、IL
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15、CD40激动剂或IL
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15+CD40激本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗哺乳动物中胰腺癌的包含IL
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15和CD40激动剂的组合；其中所述IL
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15和CD40激动剂中的至少一种以亚治疗剂量使用。2.根据权利要求1所述的组合，其中所述IL
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15和CD40激动剂的所述亚治疗剂量是低于单独施用时在所述哺乳动物中获得治疗效果所需的所述IL
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15和CD40激动剂的剂量的剂量。3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合，其中所述CD40激动剂以约20至约800μg/kg体重、优选约30至约600μg/kg体重、最优选约40至约300μg/kg体重的剂量使用。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中所述IL
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15以约0.1至约50μg/kg体重、优选约0.1至20μg/kg体重、最优选约0.1至约2μg/kg体重的剂量使用。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其中所述IL
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15以小于0.3μg/kg体重的剂量经由IV团注静脉内施用；或者以约2μg/kg体重或低于2μg/kg体重的剂量经由连续IV滴注系统施用。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合，其中所述IL
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15以小于2μg/kg体重的剂量皮下或皮内施用。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合；其中施用至少下列之一：
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所述CD40激动剂以小于300μg/kg体重的剂量使用；
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所述IL
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15以小于0.3μg/kg体重的剂量通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：安特卫普大学医院，
类型：发明
国别省市：