使用抗PD-1抗体与抗组织因子抗体-药物偶联物的组合以治疗癌症的方法技术

本发明专利技术提供包含派姆单抗的互补决定区(CDR)的抗PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗PD
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1抗体与抗组织因子抗体
‑
药物偶联物的组合以治疗癌症的方法
[0001]相关申请的引用
[0002]本申请要求2019年11月7日提交的美国临时申请号62/932,377的权益，其全部内容通过引用纳入本文。


[0003]本专利技术涉及使用抗PD
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1抗体与抗组织因子(抗TF)抗体
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药物偶联物的组合治疗癌症(诸如乳腺癌及宫颈癌)的方法，该抗PD
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1抗体包含派姆单抗(pembrolizumab)的互补决定区(CDR)，其中该抗体
‑
药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，该抗TF抗体或其抗原结合片段包含替索妥单抗(tisotumab)的CDR。
现有技术
[0004]组织因子(TF)又称凝血致活酶、因子III或CD142，是一种存在内皮下组织、血小板及白细胞，为起始自酶原凝血酶原形成凝血酶所需的蛋白质。凝血酶形成最终导致血液凝血。TF致能起始血液凝血级联的细胞且作用为凝血因子VII(FVII，一种丝氨酸蛋白酶)的高亲和性受体。所得的复合体通过特异性限制蛋白分解提供负责起始凝血蛋白酶级联的酶催化性事件。TF与这些蛋白酶级联的其他作为非功能性前驱物循环的辅因子不同的处在于，TF表达在细胞表面上时是具有完整功能性的有效起始剂。
[0005]TF是丝氨酸蛋白酶因子VIIa(FVIIa)的细胞表面受体。FVIIa与TF的结合开始于细胞内的信号传导过程，该信号传导功能在血管生成中发挥作用。虽然血管生成是生长发育以及伤口愈合的正常过程，其也为肿瘤自蛰伏状态转变成恶性状态的基本步骤。当癌细胞获得产生参与血管生成的蛋白质(即，血管生成生长因子)的能力时，这些蛋白质被肿瘤释放至邻近组织，由此刺激新血管自现存健康血管朝向肿瘤芽生或芽生至肿瘤中。一旦新血管进入肿瘤之后，肿瘤的大小可快速扩增且侵犯局部组织及器官。通过新血管，癌细胞可进一步逃脱至循环中且停留在其他器官中形成新的肿瘤，也称为转移。
[0006]TF表达在许多类型的癌症(包括宫颈癌)中观察到，且与较侵略性的疾病相关。另外，人TF也存在为可溶的替代性剪接形式asHTF。最近发现asHTF促进肿瘤生长(Hobbs et al.，2007，Thrombosis Res.120(2)：S13
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S21)。
[0007]人癌症获得许多遗传及非遗传性改变，产生潜在可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom et al.，2006，Science 314：268
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74)。适应性免疫系统包含T及B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，以广泛能力及精细特异性对多样性肿瘤抗原作出反应。另外，免疫系统显示可观的可塑性及记忆组分。成功驾驭适应性免疫系统的所有这些属性将制备不同于所有癌症治疗模式的免疫治疗。直到最近，癌症免疫治疗大幅聚焦于通过过继性转移活化的效应细胞、免疫接种相关抗原或提供非特异性免疫刺激剂诸如细胞因子以增强抗肿瘤免疫反应的方案。然而在过去十年，发展特异性免疫检查点途径抑制剂的积极努力已开始提供治疗癌症的新免疫治疗剂方案，包括发展用于治疗晚期黑色素瘤患者的与CTLA
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4结合且抑制
CTLA
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4的抗体伊匹单抗(ipilimumab，)(Hodi et al.，2010，N Engl J Med 363：711
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23)及发展与程序性死亡
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1(PD
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1)受体特异性结合且封闭抑制性PD
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1/PD
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1配体途径的抗体派姆单抗(旧称1ambrolizumab；USAN Council Statement，2013)(Hamid and Carvajal，Expert Opin Biol Ther 13(6)：847
‑
61(2013)；及McDermott and Atkins，Cancer Med 2(5)：662
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73(2013))。
[0008]乳腺癌迄今是女性最常见的癌症。每年，在美国及全世界分别有超过180,000名及1百万名女性经诊断为乳腺癌。乳腺癌是50至55岁女性的主要死因，且是西半球女性最常见的不可预防恶性病。估计在美国目前有2,167,000名女性患有此疾病(National Cancer Institute，Surveillance Epidemiology and End Results(NCI SEER)program，Cancer Statistics Review(CSR)，www
‑
seer.ims.nci.nih.gov/Publications/CSR1973(1998))。基于1995年至1997年的癌症发生率，一份来自美国国家癌症研究所(NCI)的报告估计在美国约每8名女性有1名(大约12.8％)在她的一生中将发生乳腺癌(NCI
′
s Surveillance，Epidemiology，and End Results Program(SEER)publication SEER Cancer Statistic
′
s Review 1973
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1997)。乳腺癌在美国是女性第二常见的癌症形式，仅次于皮肤癌。估计在2001年美国预期将诊断出250,100起乳腺癌的新病例。其中，预期192,200起较晚期(侵入性)乳腺癌的新病例将发生在女性(较去年增加5％)，预期46,400起早期(原位)乳腺癌的新病例将发生在女性(较去年上升9％)及预期将在男性诊断出约1,500起乳腺癌的新病例(Cancer Facts&FIGS.2001 American Cancer Society)。估计在2001年，预期因乳腺癌导致40,600例死亡(40,300名女性，400名男性)。乳腺癌排名第二，是仅次于肺癌的女性癌症死亡原因。将近86％经诊断为乳腺癌的女性在5年后仍可能活着，但其中24％将在10年后死于乳腺癌，且几乎半数(47％)将在20年后死于乳腺癌。
[0009]每位女性都有罹患乳腺癌的风险。超过70％的乳腺癌发生在不具有除年龄以外的可识别风险因子的女性(U.S.General Accounting Office.Breast Cancer，1971
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1991：Prevention，Treatment and Research.GAO/PEMD
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92
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12；1991)。只有5至10％的乳腺癌与乳腺癌家族病史关联(Henderson I C，Brea st Cancer.In：Murphy G P，Lawrence W L，Lenhard R E(eds).Clinical Oncology.Atlanta，Ga.：American Cancer S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包含向所述个体给予：抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体与程序性死亡
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1(PD
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1)结合且抑制PD
‑
1活性；及与组织因子(TF)结合的抗体
‑
药物偶联物，其中所述抗体
‑
药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀E偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，其中所述重链可变区包含：(i)CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列；(ii)CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO：18的氨基酸序列；及(iii)CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列；且其中所述轻链可变区包含：(i)CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列；(ii)CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；及(iii)CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列，且其中所述抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，其中所述重链可变区包含：(i)CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(ii)CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；及(iii)CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；且其中所述轻链可变区包含：(i)CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(ii)CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；及(iii)CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，其中所述抗体
‑
药物偶联物是以范围约0.5mg/kg至约2.1mg/kg的剂量给予，其中所述抗体
‑
药物偶联物约每1周给予一次达连续3周，随后经约1周不给予所述抗体
‑
药物偶联物的休息期，使得包括所述休息期的各周期时间是约28天。2.一种用于治疗个体的癌症的与TF结合的抗体
‑
药物偶联物，其中所述抗体
‑
药物偶联物是用于给予，或欲与抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段组合给予，或一种用于治疗个体的癌症的抗PD
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1抗体或其抗原结合片段，其中所述抗PD
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1抗体是用于给予，或欲与和TF结合的抗体
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药物偶联物组合给予；其中所述抗体
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药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀E偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段抑制PD
‑
1活性，其中所述抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，其中所述重链可变区包含：(i)CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列；(ii)CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO：18的氨基酸序列；及(iii)CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列；且其中所述轻链可变区包含：(i)CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列；
(ii)CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；及(iii)CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；且其中所述抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，其中所述重链可变区包含：(i)CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(ii)CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；及(iii)CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；且其中所述轻链可变区包含：(i)CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(ii)CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；及(iii)CDR
‑
L3，其包含SEQ ID N O：6的氨基酸序列，其中所述抗体
‑
药物偶联物是以范围约0.5mg/kg至约2.1mg/kg的剂量给予，其中所述抗体
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药物偶联物约每1周给予一次达连续3周，随后经约1周不给予所述抗体
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药物偶联物的休息期，使得包括所述休息期的各周期时间是约28天。3.一种与TF结合的抗体
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药物偶联物于制造用于治疗个体的癌症的药物的用途，其中所述药物用于与抗PD
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1抗体或其抗原结合片段组合，或一种抗PD
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1抗体或其抗原结合片段于制造用于治疗个体的癌症的药物的用途，其中所述药物用于与和TF结合的抗体
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药物偶联物组合，其中所述抗体
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药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀E偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段抑制PD
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1活性，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，其中所述重链可变区包含：(i)CDR
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H1，其包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列；(ii)CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO：18的氨基酸序列；及(iii)CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列；且其中所述轻链可变区包含：(i)CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列；(ii)CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；及(iii)CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；及其中所述抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，其中所述重链可变区包含：(i)CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(ii)CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；及(iii)CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；且其中所述轻链可变区包含：(i)CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(ii)CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；及
(iii)CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，其中所述抗体
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药物偶联物是以范围约0.5mg/kg至约2.1mg/kg的剂量给予，其中所述抗体
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药物偶联物约每1周给予一次达连续3周，随后经约1周不给予所述抗体
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药物偶联物的休息期，使得包括所述休息期的各周期时间是约28天。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以约0.65mg/kg的剂量给予。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以0.65mg/kg的剂量给予。6.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以约0.7mg/kg的剂量给予。7.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以0.7mg/kg的剂量给予。8.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以约0.8mg/kg的剂量给予。9.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以0.8mg/kg的剂量给予。10.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以约0.9mg/kg的剂量给予。11.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以0.9mg/kg的剂量给予。12.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以约1.0mg/kg的剂量给予。13.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以1.0mg/kg的剂量给予。14.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以约1.1mg/kg的剂量给予。15.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以1.1mg/kg的剂量给予。16.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以约1.2mg/kg的剂量给予。17.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以1.2mg/kg的剂量给予。18.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以约1.3mg/kg的剂量给予。19.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以1.3mg/kg的剂量给予。20.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以约1.4mg/kg的剂量给予。21.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以
1.4mg/kg的剂量给予。22.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以约1.5mg/kg的剂量给予。23.如权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是以1.5mg/kg的剂量给予。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物每1周给予一次达连续3周，随后经1周不给予所述抗体
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药物偶联物的休息期，使得包括所述休息期的各周期时间是28天。25.如权利要求1至23中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是在约4周周期的约第1、8及15天给予。26.如权利要求1至23中任一项所述的方法或用途，其中所述抗体
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药物偶联物是在4周周期的第1、8及15天给予。27.如权利要求1至26中任一项所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段是以范围约50mg至约500mg的均一剂量给予。28.如权利要求1至27中任一项所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段是以约200mg的均一剂量给予。29.如权利要求1至27中任一项所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段是以200mg的均一剂量给予。30.如权利要求1至27中任一项所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段是以约400mg的均一剂量给予。31.如权利要求1至27中任一项所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段是以400mg的均一剂量给予。32.如权利要求1至31中任一项所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次、约每4周给予一次、约每5周给予一次或约每6周给予一次。33.如权利要求32所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段约每3周给予一次。34.如权利要求32所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段每3周给予一次。35.如权利要求32所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段约每6周给予一次。36.如权利要求30所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段每6周给予一次。37.如权利要求1至32中任一项所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段是在约21天周期的约第1天给予。38.如权利要求1至32中任一项所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段是在21天周期的第1天给予。39.如权利要求1至32中任一项所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段是在约6周周期的约第1天给予。
40.如权利要求1至32中任一项所述的方法或用途，其中所述抗PD
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1抗体或其抗原结合片段是在6周周期的第1天给予。41.如权利要求1至40中任一项所述的方法或用途，其中所述癌症是乳腺癌。42.如权利要求41所述的方法或用途，其中所述乳腺癌是ER+/HER2
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乳腺癌或三阴性乳腺癌。43.如权利要求1至40中任一项所述的方法或用途，其中所述癌症是宫颈癌。44.如权利要求43所述的方法或用途，其中所述个体不是治愈疗法的候选对象。45.如权利要求44所述的方法或用途，其中所述治愈疗法包含放射疗法和/或切除手术。46.如权利要求45所述的方法或用途，其中所述个体未曾接受宫颈癌的先前全身性疗法。47.如权利要求43至46中任一项所述的方法或用途，其中所述宫颈癌是非鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：默沙东国际有限公司，
类型：发明
国别省市：