一种乙基多杀菌素的制备方法技术

本申请涉及多杀菌素制备技术领域，特别涉及一种乙基多杀菌素的制备方法，包括选择性催化还原多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键且不伴随13,14共轭双键的还原，以得到5,6

【技术实现步骤摘要】
一种乙基多杀菌素的制备方法


[0001]本申请涉及多杀菌素制备
，特别涉及一种乙基多杀菌素的制备方法，先选择性还原多杀菌素J/L混合物中多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键，并且不伴随多杀菌素J的四元环内酯上13,14共轭双键和多杀菌素L的还原，然后在进行乙基化修饰。

技术介绍

[0002]多杀菌素类化合物家族(spinosyns)是由好氧型革兰氏阳性土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)经有氧发酵产生的一类胞内次级代谢产物。多杀菌素类化合物家族在结构上属于大环内酯类的化合物，由21碳四元环内酯上接2个脱氧糖(三氧甲基鼠李糖和福乐糖胺)而成。刺糖多孢菌发酵产物中主要成份是多杀菌素A和D，被合称为多杀菌素(spinosad)。
[0003]经过菌种改良后，刺糖多孢菌发酵产物变为主要含多杀菌素J/L的混合物，多杀菌素J/L的差别在于四元环内酯6位碳上取代基是氢还是甲基。在生物发酵得到初级产品后，需要对多杀菌素J/L的混合物进行选择性加氢还原。具体的，多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键被选择性还原，13,14共轭双键不被还原，进而得到5,6
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二氢
‑
多杀菌素J，并且多杀菌素L不能被还原。
[0004]目前选择性还原多杀菌素J/L的催化剂报道较少，具有代表性的为中国专利申请公开号：CN101535330A，名称：选择性还原多杀菌素因子ET－J和ET－L 制备多虫菌素，其公开了在水混溶性有机溶剂中，在能够选择性还原3
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O
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乙基多杀菌素J的5,6
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双键的多相催化剂5％Rh/Al2O3、5％Pd/C存在下，用氢气对3
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O
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乙基
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多杀菌素J/L的混合物进行氢化，直到将3
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O
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乙基
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多杀菌素 J全部转化为3
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O
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乙基
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5,6
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二氢
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多杀菌素J。该专利申请提出的催化剂 Rh/Al2O3，因贵金属铑用量较高，使得产品生产成本过大，不利于推广大规模应用；而催化剂5％Pd/C选择性不高，反应时间过长，导致3
′‑
O
‑
乙基
‑
多杀菌素 L亦被加氢，收率降低，这也是不希望看到的。另外该专利申请先对多杀菌素进行乙基化，然后在多相催化剂作用下进行加氢还原，导致该反应时间过长，不利于生产成本降低，以及长时间反应可能会带来不可预见副反应发生。

技术实现思路

[0005]本申请的目的在于提供一种新的乙基多杀菌素合成方法，更高的氢化效率，更好的选择性，更低的生产成本。提供了一种可行的乙基多杀菌素生产工艺路线，且过程简单。在氢化之前无需对多杀菌素因子先乙基化，且大幅减少了反应时间，是一种更高效率、更绿色、更经济的反应路线。
[0006]一种乙基多杀菌素的制备方法，步骤
①
反应物混合，将多杀菌素J/L混合物与有机溶剂和水加入反应釜混合，再加入催化剂，搅拌并溶解，多杀菌素J/L 混合物、有机溶剂和水之重量比为(10～50)：(50～100)：(1～5)，催化剂干重和多杀菌素J/L混合物之重量比为(1～5)：100，所述催化剂包括活性组分和载体，催化剂活性组分占催化剂重量的1％～
10％，活性组分为两种金属，一种选自Pd、Pt或Rh，另一种选自Pt、Ru，两种金属之重量比为(1～5)：(0～ 2)；步骤
②
气体置换，向反应釜通入氮气置换空气，后用氢气置换氮气；步骤
③
氢化反应，在氢气气氛并于0.05MPa～0.5MPa、10℃～80℃的条件下反应5h～ 10h，完成多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键的还原；步骤
④
乙基化，将上一步氢化反应的氢化物料以及四丁基溴化铵、氢氧化钾以及水加入新的反应釜，充分搅拌溶解后密闭反应釜，向反应釜通入氮气，对釜内空气进行至少一次的置换，加入溴乙烷后升温，并用氮气补充压力至微压，边搅拌边反应，反应完全后降至室温，将反应物转移到搪瓷釜中，加入乙醚进行结晶，过滤，烘干后即得到最终产品乙基多杀菌素。
[0007]进一步，所述步骤
①
催化剂活性组分占催化剂重量的3％～6％。
[0008]进一步，所述步骤
①
催化剂载体比表面积为50m2/g～2000m2/g。
[0009]进一步，所述步骤
①
催化剂载体选自活性炭、石墨、炭黑、氧化铝、CaCO3、 ZrO2、TiO2、SiO2、硅藻土。
[0010]进一步，所述步骤
①
催化剂载体为煤质碳、木质碳、椰壳碳或γ
‑
氧化铝。
[0011]进一步，所述步骤
①
中的有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二醇醚类、乙腈、丙酮，多杀菌素J/L混合物、有机溶剂和水之重量比为(20～30)：(70～80)：(1～5)。
[0012]进一步，所述步骤
②
气体置换具体为先用高纯氮气对釜内空气进行至少一次的置换，后用高纯氢气对釜内氮气进行至少一次的置换。
[0013]进一步，所述步骤
③
氢化反应时，在0.1MPa～0.3MPa，25℃～50℃的条件下反应。
[0014]进一步，所述步骤
④
中的氢化物料以及四丁基溴化铵、氢氧化钾以及水重量比为(15
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30)：(3
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6)：(8
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12)：(50
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90)。
[0015]进一步，所述步骤
④
中的，加入溴乙烷后升温至30℃
‑
50℃，用氮气补充压力至0.1Mpa
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0.5Mpa，搅拌转速调至100r/min
‑
500r/min，在此条件下反应3h
‑
7h。
[0016]上述技术方案具有如下优点或有益效果：本申请的方法大幅减少了反应时间，是一种更高效率、更绿色、更经济的反应路线。
附图说明
[0017]图1是本申请涉及的化学反应原理示意图。
具体实施方式
[0018]下面详细描述实施例，参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释专利技术构思。
[0019]本申请选择性催化还原多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键且不伴随 13,14共轭双键的还原，以得到5,6
‑
二氢
‑
多杀菌素J，并且在多杀菌素J氢化过程中多杀菌素L不能被还原。再将5,6
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二氢
‑
多杀菌素J和多杀菌素L的混合物进行乙基化，进而得到3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：步骤
①
反应物混合，将多杀菌素J/L混合物与有机溶剂和水加入反应釜混合，再加入催化剂，搅拌并溶解，多杀菌素J/L混合物、有机溶剂和水之重量比为（10～50）：（50～100）：（1～5），催化剂干重和多杀菌素J/L混合物之重量比为（1～5）：100，所述催化剂包括活性组分和载体，催化剂活性组分占催化剂重量的1%～10%，活性组分为两种金属，一种选自Pd、Pt或Rh，另一种选自Pt、Ru，两种金属之重量比为（1～5）：（0～2）；步骤
②
气体置换，向反应釜通入氮气置换空气，后用氢气置换氮气；步骤
③
氢化反应，在氢气气氛并于0.05MPa～0.5MPa、10℃～80℃的条件下反应5h～10h，完成多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键的还原；步骤
④
乙基化，将上一步氢化反应的氢化物料以及四丁基溴化铵、氢氧化钾以及水加入新的反应釜，充分搅拌溶解后密闭反应釜，向反应釜通入氮气，对釜内空气进行至少一次的置换，加入溴乙烷后升温，并用氮气补充压力至微压，边搅拌边反应，反应完全后降至室温，将反应物转移到搪瓷釜中，加入乙醚进行结晶，过滤，烘干后即得到最终产品乙基多杀菌素。2.根据权利要求1所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤
①
催化剂活性组分占催化剂重量的3%～6%。3.根据权利要求1所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤
①
催化剂载体比表面积为50m2/g～2000m2/g。4.根据权利要求1所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤
①
催化剂载体选自活性炭、石墨、炭黑、氧化铝、CaCO3、ZrO2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王定军，黄科学，姜玉国，宋薛，李洪花，张家友，
申请(专利权)人：齐鲁制药内蒙古有限公司，
类型：发明
国别省市：