一种泰地罗新关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种泰地罗新关键中间体的制备方法，将泰乐菌素或其盐在甲酸水溶液存在下，加入4

【技术实现步骤摘要】
一种泰地罗新关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于化工领域，具体涉及一种泰地罗新关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]泰地罗新(Tildipirosin)是一种大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。泰地罗新的CAS号为328898
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40
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4，分子式为C41H71N3O8，分子量734.02，熔点为192℃，溶于极性有机溶剂(如甲醇、丙酮等)，水中微溶。泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等，用于预防和治疗猪、牛的呼吸系统感染性疾病。
[0003]专利文献US6514946B1公开了一种制备泰地罗新的方法，起始原料为20,23
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二碘
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碳霉胺糖基
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泰乐内酯，该化合物价格高昂不易得，且最终产品需要柱层析提纯，不适于工业化生产。
[0004]专利文献WO2008012343公开了另一种制备泰地罗新的方法，起始原料为泰乐菌素，通过20位还原胺化、水解后23位裸露出羟基，对23位羟基进行活化，最后再胺化制得泰地罗新。该方法的最终产物需要多次重结晶，收率较低。
[0005]专利文献CN102863487A公开了另一种制备泰地罗新的方法，以酒石酸泰乐菌素为起始原料，经过水解、还原胺化、碘代再胺化形成最终产物，该合成路线需要使用大量价格昂贵的碘，导致成本较高。
[0006]专利文献CN104892704A报道了一种泰地罗新的制备方法，该方法将酒石酸泰乐菌素水解后，用TEMPO氧化体系把裸露出的羟基氧化成醛基后再还原胺化制得泰地罗新。
[0007]专利文献CN105384788A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法将泰乐菌素水解后用NaNO2/乙酸酐氧化体系把裸露出的羟基氧化成醛基后再还原胺化制得泰地罗新。以上两种方法都是采用选择性氧化反应将羟基氧化成醛基，这种氧化方法不易于将反应过程严格控制在生成醛基的阶段，副反应多，且醛基化合物不稳定。
[0008]专利文献CN104558076A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法先将泰乐菌素中的醛基还原成羟基后，再水解、碘代、胺化制得泰地罗新，该方法需要将两个羟基进行碘代，增加了碘的用量，从而增加了成本。
[0009]专利文献CN104497082A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法是将泰乐菌素经过水解、还原胺化、磺酸酯化、碘代与胺化共5步反应制得泰地罗新，反应步骤较多，不利于工业化放大生产。
[0010]专利文献CN105254693A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法是将泰乐菌素经过还原胺化、水解掉一个糖后，对阿洛糖基上的羟基及碳霉胺糖基中的两个羟基进行硅烷化保护，再与三甲基碘硅烷进行碘代反应，最后胺化反应制得泰地罗新，该方法反应步骤多，且硅烷化保护不彻底易发生副反应。
[0011]专利文献CN106749457A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法是将泰乐菌素
在酸性溶液中水解，然后将水解产物加入磺酸酯化试剂进行磺酸酯化反应，制得磺酸酯化产物加入哌啶和甲酸进行还原胺化反应，得到的还原胺化产物加入哌啶和碱进行胺化反应，反应完毕调碱即制得最终产物泰地罗新。该方法的水解过程中反应位点的醛基容易被破坏，从而影响后续反应。
[0012]专利文献CN113121625报道了一种制备泰地罗新的方法，包括：使泰乐菌素或其盐在pH值为1～3的酸性溶液中发生一次水解反应，生成化合物1；使化合物1在还原剂的存在下与哌啶发生还原胺化反应，生成化合物2；使化合物2在酸性溶液中发生二次水解反应，生成化合物3；使化合物3与磺酸酯化试剂发生磺酸酯化反应，进而与哌啶发生胺化反应，生成泰地罗新。该方法反应条件温和、副反应少、收率高、成本低、操作简单，适宜于工业化大规模生产。
[0013]上述文献给出了各种不同的制备泰地罗新的方法，主要包括一次水解，二次水解，还原胺化，碘代反应，胺化反应，或者磺酸酯化反应和胺化反应，或者氧化反应与还原胺化反应。无论哪一种方案都合成路线长，工艺繁琐复杂，且都必须制备得到关键中间体如下：
[0014]该关键中间体都需要通过一次水解、还原胺化和二次水解才能得到。工艺路线长，收率低，成本高。

技术实现思路

[0015]本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种泰地罗新关键中间体的制备方法，具有工艺路线短，收率高，成本低的优势。
[0016]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案为：
[0017]本专利技术公开了一种泰地罗新关键中间体的制备方法，将泰乐菌素或其盐在甲酸水溶液存在下，加入4
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二甲氨基吡啶作为催化剂，加入哌啶，采用一锅法工艺，直接反应生成下式所示化合物：
[0018][0019]作为进一步地改进，本专利技术所述的泰乐菌素或其盐中的盐具体为酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素。
[0020]作为进一步地改进，本专利技术所述甲酸水溶液质量浓度为1％
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10％。
[0021]作为进一步地改进，本专利技术所述甲酸水溶液、与酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素原料的质量比：5：1—50：1。
[0022]作为进一步地改进，本专利技术所述酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素：哌啶：4
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二甲氨
基吡啶的摩尔比为1：1.1
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1.5:1.1
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2.0。
[0023]作为进一步地改进，本专利技术所述反应温度为回流温度，反应时间为2
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4小时。
[0024]作为进一步地改进，本专利技术所述一锅法工艺泰地罗新关键中间体摩尔收率超过98％，含量超过99％。
[0025]本专利技术的有益技术效果
[0026]与现有技术相比，本专利技术提供的制备方法具有以下一个或多个优点：
[0027](1)使用了一锅法工艺，将现有技术中的一次水解、还原胺化和二次水解三个反应步骤简化为一步反应，直接得到泰地罗新关键中间体，工艺路线大为缩短，操作不再繁琐。
[0028](2)在反应研究中，原先的三步反应需要完全不同的三个反应条件，后处理麻烦。专利技术人意外发现，通过引入4
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二甲氨基吡啶作为催化剂，可以有效对三个反应进行充分活化，使得三步反应可以通过一锅法高效率完成。
[0029](3)本方法中不使用额外的溶剂作为反应介质，过量的甲酸可以回收套用，工艺绿色环保。
[0030](4)本方法的反应条件更加温和，后处理更为简单，一锅法工艺泰地罗新关键中间体摩尔收率超过98％，含量超过99％。该方法的总收率高，副反应少，成本低、操作简单易行，适宜于工业化生产。
具体实施方式
[0031]实施例1
[0032]将泰乐菌素在甲酸水溶液存在下，加入4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种泰地罗新关键中间体的制备方法，其特征在于，将泰乐菌素或其盐在甲酸水溶液存在下，加入4
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二甲氨基吡啶作为催化剂，加入哌啶，采用一锅法工艺，直接反应生成下式所示化合物：2.根据权利要求1所述的泰地罗新关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的泰乐菌素或其盐中的盐具体为酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素。3.根据权利要求2所述的泰地罗新关键中间体的制备方法，其特征在于，所述甲酸水溶液质量浓度为1％
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10％。4.根据权利要求2或3所述的泰地罗新关键中间体的制备方法，其特征在于，所述甲酸水溶液、与酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素原料的质量比：5：1—50：1。5.根据权利要求4所述的泰地罗新关键中间体的...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟旭辉，秦江琼，周国朝，
申请(专利权)人：京山瑞生制药有限公司，
类型：发明
国别省市：