组合制造技术

本文公开了用于治疗疾病或病症(诸如癌症)的化合物组合。用于治疗疾病或病症的化合物组合可以包括SERD抑制剂和另一种抑制剂(诸如CDK4/6抑制剂、选择性芳香酶抑制剂、非选择性芳香酶抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、ERK或MEK抑制剂、AKT抑制剂、BET抑制剂和Aurora抑制剂)以及前述中任一者的药学上可接受的盐。制剂)以及前述中任一者的药学上可接受的盐。制剂)以及前述中任一者的药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2019年12月20日提交的美国临时申请号62/952,114和2020年4月14日提交的美国临时申请号63/009,758。


[0003]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了组合疗法，以及用本文所述的组合疗法治疗疾病和/或病症的方法。

技术介绍

[0004]癌症是一种涉及异常细胞生长的疾病家族，有可能侵入或扩散到身体的其他部位。现今癌症治疗包括手术、激素疗法、辐射、化学疗法、免疫疗法、靶向疗法以及它们的组合。存活率因癌症类型和诊断癌症所处的阶段而异。2019年，大约180万人将被诊断为患有癌症，并且估计美国将有606,880人死于癌症。因此，对于有效的癌症治疗仍然存在需求。

技术实现思路

[0005]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合，该化合物组合可包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
[0006]本文所述的其他实施方案涉及化合物组合，该化合物组合可包括有效量的化合物(C)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
[0007]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。本文所述的其他实施方案涉及化合物组合在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
[0008]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中该组合包括有效量的化合物(C)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。本文所述的其他实施方案涉及化合物组合在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中该组合包括有效量的化合物(C)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
[0009]在一些实施方案中，疾病或病症可以是本文所述的癌症。
附图说明
[0010]图1提供了CDK4/6抑制剂的示例。
[0011]图2提供了选择性芳香酶抑制剂的示例。
[0012]图3提供了非选择性芳香酶抑制剂的示例。
[0013]图4提供了mTOR抑制剂的示例。
[0014]图5提供了PI3K抑制剂的示例。
[0015]图6提供了ERK和MEK抑制剂的示例。
[0016]图7提供了AKT抑制剂的示例。
[0017]图8提供了BET抑制剂的示例。
[0018]图9提供了Aurora抑制剂的示例。
[0019]图10示出了化合物(A)与帕博西尼在MCF
‑
7细胞系中的组合研究的结果。
[0020]图11示出了化合物(A)与阿贝西利在MCF
‑
7细胞系中的组合研究的结果。
[0021]图12示出了化合物(A)与阿培利司在MCF
‑
7细胞系中的组合研究的结果。
[0022]图13示出了化合物(A)与帕博西尼在MCF
‑
7异种移植肿瘤模型中的组合研究的结果。
[0023]图14示出了化合物(A)与阿贝西利在MCF
‑
7异种移植肿瘤模型中的组合研究的结果。
[0024]图15示出了化合物(A)与瑞博西尼在MCF
‑
7异种移植肿瘤模型中的组合研究的结果。
[0025]图16示出了化合物(A)与阿培利司在MCF
‑
7异种移植肿瘤模型中的组合研究的结果。
[0026]图17示出了化合物(A)与阿培利司在MCF
‑
7异种移植肿瘤模型中的组合研究的结果。
[0027]图18示出了化合物(A)与JQ1、5
‑
FU或Alisertib在MCF
‑
7细胞系中的组合研究的结果。
具体实施方式
[0028]定义
[0029]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
[0030]每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独地且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、O
‑
硫代氨基甲酰基、N
‑
硫代氨基甲酰基、C
‑
酰氨基、N
‑
酰氨基、S
‑
磺酰氨基、N
‑
磺酰氨基、C
‑
羧基、O
‑
羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代氨基基团和二取代氨基基团。
[0031]如本文所用，“C
a
至C
b”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的
基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3‑
、CH3CH2‑
、CH3CH2CH2‑
、(CH3)2CH
‑
、CH3CH2CH2CH2‑
、CH3CH2CH(CH3)
‑
和(CH3)3C
‑
。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
[0032]如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NR
a
R
b
基团的R
a
和R
b
被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
[0033][0034]如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中所述组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物(A)具有以下结构：并且所述一种或多种化合物(B)选自由以下项组成的组：CDK4/6抑制剂、选择性芳香酶抑制剂、非选择性芳香酶抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、ERK或MEK抑制剂、AKT抑制剂、BET抑制剂和Aurora抑制剂，或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述CDK4/6抑制剂选自由以下项组成的组：其中所述CDK4/6抑制剂选自由以下项组成的组：或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述选择性芳香酶抑制剂选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述非选择性芳香酶抑制剂选自由以下项组成的组：或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述mTOR抑制剂选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述PI3K抑制剂选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述ERK或所述MEK抑制剂选自由以下项组成的组：
KO
‑
947、
或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述AKT抑制剂选自由以下项组成的组：其中所述AKT抑制剂选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述BET抑制剂选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐；并且其中所述Aurora抑制剂选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。2.化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中所述组合包括有效量的化合物(C)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物(C)具有以下结构：其中：X1、Y1和Z1各自独立地为C或N；第一附带条件是X1、Y1和Z1中的至少一者为N；第二附带条件是X1、Y1和Z1中的每一者是不带电的；第三附带条件是虚线中的两个虚线指示双键；第四附带条件是X1、Y1和Z1的化合价能够各自独立地通过连接到选自H和R
12
的取代基来满足；X2为O；A1选自由以下项组成的组：任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环基；R1选自由以下项组成的组：任选地取代的C1‑6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环
烷基(C1‑6烷基)、任选地取代的环烯基(C1‑6烷基)、任选地取代的芳基(C1‑6烷基)、任选地取代的杂芳基(C1‑6烷基)和任选地取代的杂环基(C1‑6烷基)；R2和R3各自独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、任选地取代的C1‑6烷基和任选地取代的C1‑6卤代烷基；或R2和R3连同R2和R3所连接的碳形成任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基或任选地取代的杂环基；R4和R5各自独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、任选地取代的C1‑6烷基和任选地取代的C1‑6卤代烷基；或R4和R5连同R4和R5所连接的碳形成任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基或任选地取代的杂环基；R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基、任选地取代的烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的卤代烷基、任选地取代的单取代胺和任选地取代的二取代胺；R
10
为氢、卤素、任选地取代的烷基或任选地取代的环烷基；R
11
为氢；并且R
12
为氢、卤素、任选地取代的C1‑3烷基、任选地取代的C1‑3卤代烷基或任选地取代的C1‑3烷氧基；规定所述化合物(C)不能是或其药学上可接受的盐；并且所述一种或多种化合物(B)选自由以下项组成的组：CDK4/6抑制剂、选择性芳香酶抑制剂、非选择性芳香酶抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、ERK或MEK抑制剂、AKT抑制剂、BET抑制剂和Aurora抑制剂，或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述CDK4/6抑制剂选自由以下项组成的组：其中所述CDK4/6抑制剂选自由以下项组成的组：或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述选择性芳香酶抑制剂选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述非选择性芳香酶抑制剂选自由以下项组成的组：或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述mTOR抑制剂选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述PI3K抑制剂选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述ERK或所述MEK抑制剂选自由以下项组成的组：
KO
‑
947、
或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述AKT抑制剂选自由以下项组成的组：其中所述AKT抑制剂选自由以下项组成的组：其中所述AKT抑制剂选自由以下项组成的组：或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述BET抑制剂选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐；并且其中所述Aurora抑制剂选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的用途，其中对于所述化合物(C)，当X1为NH；Y1和Z1各自为C；A1为苯基、2
‑
氟苯基或2,6
‑
二氟苯基；R2和R3各自为甲基，或R2和R3中的一者为氢并且R2和R3中的另一者为甲基；并且R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
各自为氢时；则R1不能是2
‑
羟乙基、2
‑
甲基丙基、2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基、3
‑
氟
‑2‑
甲基丙基、3
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基或2
‑
氟
‑3‑
羟基
‑2‑
甲基丙基。4.根据权利要求2或3所述的用途，其中所述化合物(C)选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的组：组：组：或前述中任一者的药学上可接受的盐。6.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。7.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的组：或前述中任一者的药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。9.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。10.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的
组：组：组：KO
‑
947、
或前述中任一者的药学上可接受的盐。11.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的组：组：组：组：或前述中任一者的药学上可接受的盐。12.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的
组：组：组：组：或前述中任一者的药学上可接受的盐。13.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的
组：组：组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。14.根据权利要求1至13中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、脑癌、颈脑癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。15.根据权利要求1至13中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症为乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。16.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病或病症为乳腺癌。17.根据权利要求14至16中任一项所述的用途，其中所述乳腺癌不包括任何点突变—ER突变。18.根据权利要求14至16中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症为乳腺癌，所述乳腺癌在编码雌激素受体α(ERα)的雌激素受体1(ESR1)内具有至少一个点突变，其中所述突变选自由以下项组成的组：K303R、D538G、Y537S、E380Q、Y537C、Y537N、A283V、A546D、A546T、A58T、A593D、A65V、C530L、D411H、E279V、E471D、E471V、E523Q、E542G、...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾哈迈德，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：