1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的稳定立即释放片剂和胶囊制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有结构(I)的Janus激酶3(JAK3)抑制剂1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的稳定立即释放片剂和胶囊制剂
专利

[0001]本专利技术涉及Janus激酶3(JAK3)抑制剂1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮作为其对甲苯磺酸盐(PF
‑
06651600
‑
15)的稳定立即释放制剂的发现。
[0002]专利技术背景
[0003]1‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮是选择性的和不可逆的Janus激酶3(JAK3)抑制剂，其正在被研究用于治疗斑秃、白癫风、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病和类风湿性关节炎。
[0004]使用原料备用片剂(material sparing tablet)(MST)制剂以两种不同剂量(10和50mg片剂)的PF
‑
06651600
‑
15的口服施用进行临床研究。MST制剂含有在产生具有极少制造问题(包括流动、压制/可加工性、推片力和冲头粘附)的产品方面充分理解的赋形剂，并且可以与这样的药物物质一起使用：其中尚未充分理解关于所述药物的物理、机械和加工特性的知识。但是，发现MST制剂是不稳定的，因为PF
‑
06651600
‑
15容易发生二聚化和寡聚化。此外，还观察到掺合物(blend)和片剂的外观的显著变化，其中样品随时间从白色变为黄色/棕色或表现出强烈的局部颜色变化。差的稳定性属性使得使用冷藏储存和箔包装成为必要。
[0005]因此，需要发现包含PF
‑
06651600
‑
15的稳定立即释放片剂或胶囊制剂，其用于施用该化合物以治疗受试者的免疫性、自身免疫性和炎症性障碍。
[0006]专利技术概述
[0007]本专利技术提供了一种包含PF
‑
06651600
‑
15的稳定立即释放制剂，其中所述制剂具有0.7％w/w或更少的1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的二聚体和1.2％w/w或更少的总降解产物量。
[0008]在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗受试者的免疫性、自身免疫性或炎症性障碍的方法，其包含给需要这种治疗的受试者施用稳定立即释放制剂，其包含1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮或其药学上可接受的盐，包括对甲苯磺酸盐，其中所述制剂具有0.7％w/w或更少的1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的二聚体和1.2％w/w或更少的总降解产物量。
[0009]附图简要描述
[0010]图1提供了在1周时在70℃/75％相对湿度(RH)与酸(质子供体赋形剂)组合后PF
‑
06651600
‑
15的稳定性数据。
[0011]图2提供了在1周时在70℃/75％RH与通过微环境pH排序的赋形剂组合后PF
‑
06651600
‑
15的稳定性数据。
[0012]图3提供了在1周时在70℃/75％RH与质子受体赋形剂组合后PF
‑
06651600
‑
15的稳定性数据。
[0013]图4提供了在1周后在70℃/75％RH与中性吸湿赋形剂组合后PF
‑
06651600
‑
15的稳定性数据。
[0014]图5提供了在1周时在70℃/75％RH与填充剂赋形剂组合后PF
‑
06651600
‑
15的稳定性数据。
[0015]图6提供了甘露醇和木糖醇的动态蒸汽吸附(DVS)迹线。
[0016]图7提供了在1周时在70℃/75％RH与润滑剂/助流剂赋形剂组合后PF
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06651600
‑
15的稳定性数据。
[0017]图8提供了在1周时在70℃/75％RH与崩解剂赋形剂组合后PF
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06651600
‑
15的稳定性数据。
[0018]图9提供了在500mL的0.01M HCl介质和900mL的pH 4.5乙酸盐介质中在75rpm，与MST制剂相比从实验性制剂A、B、C、E和G制备的片剂的溶出度数据。
[0019]图10提供了在加速稳定性评估程序(ASAP)条件下与MST片剂相比从实验性制剂A、B、C、E和G制备的片剂的降解结果。
[0020]图11提供了在ASAP条件下与MST制剂相比从实验性制剂A、B、C、E和G制备的片剂的PF
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06651600
‑
15的二聚化百分比(顶部)和PF
‑
06651600
‑
15的总降解百分比(底部)。
[0021]图12提供了在5℃在敞开皿中在6个月阶段中在从实验性制剂A、B、C、E和G制备的片剂中和在MST片剂中检测到的二聚体的百分比。AC是指二聚体的可接受浓度(0.7％)。16
‑
002785是MST制剂。
[0022]图13提供了在25℃/60％RH在敞开皿中在6个月阶段中在从实验性制剂A、B、C、E和G制备的片剂中和在MST片剂中检测到的二聚体的百分比。
[0023]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种稳定立即释放制剂，其包含1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮或其药学上可接受的盐、第一填充剂、第二填充剂、崩解剂和助流剂或润滑剂，其中所述制剂具有0.7％w/w或更少的1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的二聚体和1.2％w/w或更少的总降解产物量。2.一种稳定立即释放制剂，其包含1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮对甲苯磺酸盐、微晶纤维素、乳糖一水合物、交聚维酮和二山嵛酸甘油酯，其中所述制剂在0
‑
30℃/10
‑
65％相对湿度下具有0.7％w/w或更少的1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的二聚体和1.2％w/w或更少的总降解产物量至少1年。3.一种稳定立即释放制剂，其包含约15
‑
67％1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮对甲苯磺酸盐、约12
‑
40％微晶纤维素、约12
‑
40％乳糖一水合物、约2
‑
4％交聚维酮和约3
‑
10％二山嵛酸甘油酯，其中所述制剂在
‑
30℃/10
‑
65％相对湿度下具有0.7％w/w或更少的1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的二聚体和1.2％w/w或更少的总降解产物量至少1年。4.一种稳定立即释放制剂，其包含约58
‑
62％1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮对甲苯磺酸盐、约14
‑
18％微晶纤维素、约14
‑
18％乳糖一水合物、约2
‑
4％交聚维酮和约3
‑
8％二山嵛酸甘油酯，其中所述制剂在0
‑
30℃/10
‑
65％相对湿度下具有0.7％w/w或更少的1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的二聚体和1.2％w/w或更少的总降解产物量至少1年。5.在HPMC胶囊中的稳定立即释放制剂，其包含58
‑
62％1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮对甲苯磺酸盐、14
‑
18％微晶纤维素、14
‑
18％乳糖一水合物、2
‑
4％交聚维酮和3
‑
8％二山嵛酸甘油酯，其中所述1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮对甲苯磺酸盐具有颗粒尺寸300.50微米D
[v,0.9]
，且其中所述制剂在0
‑
30℃/10
‑
65％相对湿度下具有0.7％w/w或更少的1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的二聚体和1.2％w/w或更少的总降解产物量至少1年。6.在HPMC胶囊中的稳定立即释放制剂，其包含46.08
‑
50.08mg的1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮对甲苯磺酸盐、10.76
‑
14.76mg的微晶纤维素、10.76
‑
14.76mg的乳糖一水合物、1.40
‑
3.40mg的交聚维酮和3.00
‑
5.00mg的二山嵛酸甘油酯，其中所述制剂在0
‑
30℃/10
‑
65％相对湿度下具有0.7％w/w或更少的1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
甲基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的二聚体和1.2％w/w或更少的总降解产物量至少1年。7.在HPMC胶...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：辉瑞英国研发有限公司，
类型：发明
国别省市：