本发明专利技术公开了硼替佐米与索拉非尼联合在制备治疗肾透明细胞癌药物中的用途。本发明专利技术通过对移植了透明细胞肾癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)VHL
【技术实现步骤摘要】
硼替佐米与索拉非尼联合在制备治疗肾透明细胞癌药物中的用途
[0001]本专利技术涉及硼替佐米在治疗透明细胞肾癌中的应用，特别涉及硼替佐米与索拉非尼联合在治疗肾透明细胞癌中的用途。本专利技术属于生物医药
技术介绍
[0002]根据全国肿瘤登记中心(NCCR)数据表明，中国人群死于癌症的病例从1973
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75年的10.1％上升至2015年的24.2％，癌症已成为人民死亡的重要因素之一。而透明细胞肾癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)是肾癌中最主要的一类癌症，也是肿瘤抑制因子(VHL)突变遗传综合征的一种重要亚型，ccRCC在肾癌中的比例占据70％
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80％，同时ccRCC具有很高的致死率，每年全世界大约会有102,000例患者因此而死亡。ccRCC早期常无症状，或只有发热、乏力等全身症状，在肿瘤体积增大后出现临床症状才易被检测，预后较差。
[0003]ccRCC在细胞层次最主要的特征是线粒体含量明显减少，线粒体呼吸功能显著减弱，提示线粒体含量的减少与VHL突变肿瘤发生有关，这些特征导致患者的治疗抵抗和总生存期降低。其主要原因来自于VHL突变导致ccRCC细胞中肿瘤抑制蛋白(pVHL)含量减少或失去功能，无法抑制线粒体离子肽酶1(LONP1)分解线粒体相关蛋白，从而使线粒体转录因子A(TFAM)蛋白大量降解，导致线粒体功能障碍。而现阶段对于ccRCC的主要医疗手段除化疗、手术之外，主要通过应用索拉非尼来阻断RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路抑制肿瘤增殖，抑制血小板衍生生长因子(PDGF)受体来阻断肿瘤血管生成，来间接抑制ccRCC肿瘤生长。而既往文献报道ccRCC肿瘤细胞可因线粒体功能的减弱而逐渐产生对索拉非尼的耐药性，导致治疗效果逐渐降低直至失去效用。
[0004]本专利技术专利技术人研究发现原本用于多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤的治疗药物LONP1抑制剂硼替佐米可使ccRCC细胞抑制TFAM降解，恢复对索拉非尼的敏感性。两者的联合运用可达到抑制对索拉非尼产生严重耐药性的肾透明细胞癌生长的效果。因此，本专利技术借助硼替佐米来提高索拉非尼的敏感性，并在两者联合用药的条件下，达到更好治疗ccRCC患者的目的。
技术实现思路
[0005]针对上述技术问题，本专利技术提供了硼替佐米与索拉非尼联合在制备治疗肾透明细胞癌药物中的用途，硼替佐米与索拉非尼联合用药，可以提高对索拉非尼产生严重耐药性的肾透明细胞癌对索拉非尼的敏感性，从而得到一种对肾透明细胞癌具有良好治疗效果的用药方案。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术采用了以下技术手段：
[0007]本专利技术提供了硼替佐米与索拉非尼联合在制备治疗肾透明细胞癌药物中的用途。
[0008]其中，优选的，所述的肾透明细胞癌为对索拉非尼产生严重耐药性的肾透明细胞
癌。
[0009]其中，优选的，所述的肾透明细胞癌为对索拉非尼产生严重耐药性的肾透明细胞癌细胞VHL
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null
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786
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0细胞。
[0010]其中，优选的，硼替佐米通过抑制线粒体转录因子A(TFAM)降解来增加线粒体含量来影响肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性。
[0011]相较于现有技术，本专利技术的有益效果是：
[0012]本专利技术通过硼替佐米恢复对索拉非尼产生严重耐药性的肾透明细胞癌细胞对索拉非尼的敏感性，来达到治疗ccRCC的药理效果。本专利技术的提出可以使ccRCC晚期患者得到有效的治疗，延长患者的生存期，一定程度上提高其生活质量。
附图说明
[0013]以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案：
[0014]图1为免疫荧光观察VHL
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null
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786
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0细胞(左)以及VHL
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WT细胞(右)中线粒体相关蛋白转录因子A(TFAM)的表达；
[0015]图2是Western Blotting(WB)检测VHL
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null
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786
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0细胞(VHL
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/
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)以及VHL
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WT细胞(VHL
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WT)中线粒体相关蛋白TFAM蛋白水平；
[0016]图3是用结晶紫染色法观察VHL
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null
‑
786
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0细胞(VHL
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/
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)和VHL
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WT细胞(VHL
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WT)在索拉非尼(SORA)和硼替佐米(BTZ)单独运用，及两者联合用药后的凋亡状态；
[0017]图4是用流式细胞术检测VHL
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null
‑
786
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0细胞和VHL
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WT细胞在SORA以及BTZ单独运用，和两者联合用药后的细胞凋亡率；
[0018]图5是用WB检测DMSO和BTZ单独使用对VHL
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null
‑
786
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0细胞和VHL
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WT细胞中线粒体蛋白TFAM、GAPDH含量的影响；
[0019]图6是展示分别应用DMSO、SORA、BTZ、SORA与BTZ联合对小鼠肿瘤疾病模型治疗下的肿瘤大小；
[0020]其中：左图为通过DMSO、SORA、BTZ、联合SORA与BTZ分别对小鼠肿瘤疾病模型治疗的实验效果(治疗后的小鼠肿瘤大小)；右图为对各组肿瘤大小数据的的具体统计分析。
具体实施方式
[0021]下面结合具体实例来进一步描述本专利技术，本专利技术的优点和特点将会随具体实例的描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。
[0022]实施例1：免疫荧光染色观察细胞中线粒体相关蛋白TFAM表达
[0023]1材料
[0024]VHL
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null
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0细胞、VHL
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WT细胞、多聚甲醛、70％甲醇、丙酮、PBS、Triton、BSA、DAPI染液、DABCO、Tris、甘油等。
[0025]本专利技术所用的细胞为VHL
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null
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786
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0细胞、VHL
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WT细胞，在含10％胎牛血清(FBS)的DMEM(葡萄糖4.5g/L)中，以37℃，5％CO2培养。VHL
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null
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0细胞购自美国组织培养库(ATCC)。
[002本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.硼替佐米与索拉非尼联合在制备治疗肾透明细胞癌药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肾透明细胞癌为对索拉非尼产生严重耐药性的肾透明细胞癌。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的肾透明细胞癌为对索拉非尼产生严重耐药性的肾透明细胞癌细胞VHL
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【专利技术属性】
技术研发人员：李水洁，田进伟，袭祥文，谢松材，唐小天，赵晓苗，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学，
类型：发明
国别省市：
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