具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用技术

本发明专利技术属于药理学和功能性分子等相关领域，具体涉及具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用。本发明专利技术制备的化疗增敏剂具有良好的生物相容性、刺激响应性及易修饰性，可用其制备小分子前药，在触发药物释放的同时能够削弱胞内解毒系统，因而克服化疗耐药方面具有良好的应用前景。方面具有良好的应用前景。方面具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用


[0001]本专利技术属于药理学和功能性分子等相关领域，具体涉及具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用。

技术介绍

[0002]小分子药物化疗一直是临床癌症治疗的主要手段之一。迄今为止，已经发展了种类与数目繁多的小分子药物应用于临床，如阿霉素、顺铂、苯丁酸氮芥等。然而，当长期使用同一种药物化疗时，在治疗的后期往往低效或无效，主要的原因是肿瘤多药耐药性(MDR)的发展。MDR发生的机制很复杂，主要涉及药物外排转运体的过表达、细胞内的解毒系统、DNA修复等。其中，谷胱甘肽及其相关酶类(GSH/GST)作为胞内的解毒系统，在正常细胞内水平较低，能够保护细胞免受活性氧自由基的攻击。但是在耐药细胞中，GSH水平高出正常细胞1
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3个数量级，这不仅会增强肿瘤细胞对抗癌药物的代谢和转运能力，同时也会直接对药物活性起到解毒效应，最终限制药物治疗疗效。
[0003]基于上述背景，近年来，针对GSH/GST系统设计化疗增敏剂或纳米药物制剂称为当前研究的热点。已有大量的研究表明，耗竭GSH或下调GSH系统代谢酶能够有效抑制解毒系统作用，从而使耐药肿瘤细胞恢复对药物的敏感性。例如，丁硫氨酸亚砜胺(BSO)可以抑制GSH合成限速酶活性，有效阻断胞内GSH合成，从而提高三氧化二砷、苯丙氨酸氮芥、顺铂及阿霉素等化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。BSO联合苯丙氨酸氮芥治疗耐药或复发性神经母细胞瘤已进入I期临床试验。此外，对GSH/GST系统有调控作用的增敏药物还包括依他尼酸、阿西维辛、重氮基正亮氨酸和偶氮丝氨酸等。尽管上述药物能改善GSH/GST系统介导的化疗耐药，但它们的临床应用或科学研发仍受到一定限制，主要不足包括代谢快、水溶性差、难于修饰、缺乏靶向特异性、存在严重副作用等。
[0004]为了解决上述缺点，越来越多的研究人员开始从自然界筛选适合天然药物(如姜黄素)或根据生化反应机理人工合成一些小分子增敏剂(如苯硼酸频哪醇酯)用于改善肿瘤多药耐药性。但是，当前的苯硼酸频哪醇酯大多数都是单端官能团，实际利用有限。因此，在本专利技术中，我们设计了一种具备对称结构、双官能团的硼酸酯增敏剂，在改善化疗耐药的基础上，提升其实际利用价值。

技术实现思路

[0005]为了解决上述问题，本专利技术提供具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用。
[0006]本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
[0007]本专利技术提供了具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂，所述化疗增敏剂的结构式为：
[0008][0009]上述具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂的制备方法，包括以下步骤：
[0010]称取两端对称邻二醇化合物、2
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羟甲基苯硼酸和缚水剂加入到容器中，加入溶剂，温搅拌反应；反应结束后，自然滴漏方式过滤，旋蒸，冲洗，分离纯化后干燥，得到产物增敏剂，所述增敏剂命名为2BOH；
[0011]其反应方程式如下：
[0012][0013]优选的，所述两端对称邻二醇化合物、2
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羟甲基苯硼酸和缚水剂的摩尔比为1:2.5:8；所述溶剂为四氢呋喃，所述反应的时间为12～24h；所述冲洗液为氢氧化钠溶液，浓度溶度为0.5M；所述干燥为冷冻干燥，冷冻干燥的温度为
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40℃，时间为48～72h。
[0014]优选的，所述两端对称邻二醇包括但不限于季戊四醇、二甘油。
[0015]优选的，所述缚水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁的一种。
[0016]本专利技术还提供具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂在制备用于增强药物分子抗癌功效中药物的应用。
[0017]优选的，所述用于增强药物分子抗癌功效的药物为：(1)与GSH发生加成反应，使抗癌活性丧失的药物；(2)能提高化疗药物介导的活性氧水平的药物。
[0018]优选的，所述药物分子包括但不限于顺铂、卡铂、阿霉素、维生素E琥珀酸酯、苯丁酸氮芥。
[0019]本专利技术还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1所述的化疗增敏剂和药物分子。
[0020]上述增敏剂在制备削弱GSH解毒作用的药物中的应用。
[0021]本专利技术与现有技术相比具有如下有益效果:
[0022]本专利技术提供一种具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂，具备对称结构的活性官能团，易于修饰或反应，可通过替换中间对称邻位二醇组分调节产物刚性和柔性，合成的增敏剂具有H2O2刺激响应性，不仅可用于药物控释领域，降解产物还可作用于解毒系统，逆转耐药，与传统的增敏剂化学合成相比，其制备方法简单、高效、经济。
附图说明
[0023]图1为本专利技术实施例1中具有对称结构的化疗增敏剂2BOH的1H NMR；
[0024]图2为本专利技术实施例1中具有对称结构的化疗增敏剂2BOH的
13
C NMR；
[0025]图3为本专利技术实施例1中具有对称结构的化疗增敏剂2BOH的质谱图及分子量；
[0026]图4为本专利技术实施例2中2BOH对胞内GSH浓度的影响结果；
[0027]图5本专利技术实施例3中2BOH体外细胞毒性结果；
[0028]图6本专利技术实施例4中2BOH协同顺铂抗肿瘤结果；
[0029]图7本专利技术实施例5中2BOH作为连接剂制备的小分子前药的1H NMR；
[0030]图8本专利技术实施例6中2BOH连接的小分子前药对胞内ROS调控结果。
具体实施方式
[0031]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0032]需要说明的是，本专利技术中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本专利技术的保护范围，除非另有特别说明，本专利技术以下各实施例中用到的各种原料、试剂、仪器和设备均可通过市场购买得到或者通过现有方法制备得到。
[0033]实施例1
[0034]具有对称结构的化疗增敏剂2BOH的合成：
[0035]按摩尔比1:2.5:8称取季戊四醇、2
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羟甲基苯硼酸、缚水剂加入到100毫升反应瓶中，以无水四氢呋喃作溶剂。在室温条件下，通氮气缓慢搅拌24h；反应结束后，用砂芯漏斗自然滴漏方式过滤两次，滤液旋蒸干，再用pH为8.0的氢氧化钠水溶液进行冲洗，硅胶柱分离纯化后冷冻干燥得到白色粉末状产物具有对称结构的化疗增敏剂，所述增敏剂命名为2BOH，产率62.16％；
[0036]其反应方程式如下：
[0037][0038]化疗增敏剂2BOH的1H NMR如图1所示：1H NMR(400MHz，DMSO
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d6,δ,ppm):4.04(s,8H,
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O
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CH2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂，其特征在于，所述化疗增敏剂的结构式为：2.一种权利要求1所述的具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取两端对称邻二醇化合物、2
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羟甲基苯硼酸和缚水剂加入到容器中，加入溶剂，温搅拌反应；反应结束后，自然滴漏方式过滤，旋蒸，冲洗，分离纯化后干燥，得到产物增敏剂；其反应方程式如下：3.根据权利要求2所述的具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂的制备方法，其特征在于，所述两端对称邻二醇化合物、2
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羟甲基苯硼酸和缚水剂的摩尔比为1:2.5:8；所述溶剂为四氢呋喃，所述反应的时间为12～24h；所述冲洗液为氢氧化钠溶液，浓度溶度为0.5M；所述干燥为冷冻干燥，冷冻干燥的温度为
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40℃，时间为48～72h。4.根据权利要求2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：程旭，冯佩，胡婷，
申请(专利权)人：安庆师范大学，
类型：发明
国别省市：