一种硼替佐米和榄香烯分子配伍药物组合及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种硼替佐米和榄香烯分子配伍药物组合及其应用。本发明专利技术硼替佐米和榄香烯分子配伍药物组合物显著提高了对胰腺癌的疗效，其增敏倍数达20倍以上，尤其是对于化疗药物不敏感的三维肿瘤细胞其增敏倍数分别为31倍和45倍。榄香烯通过介导硼替佐米对蛋白酶体活性的抑制，抑制周期调节因子的降解，上调p21和Cyclin B1，诱导G2/M期阻滞和凋亡的发生，从而发挥增敏硼替佐米抗胰腺癌的作用。该药物组合物利用毒副作用小的榄香烯增强硼替佐米抗肿瘤的疗效，进而可以显著降低硼替佐米的用量及其毒副作用，对于难治的晚期胰腺癌治疗具有重要的意义和应用前景。重要的意义和应用前景。重要的意义和应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种硼替佐米和榄香烯分子配伍药物组合及其应用


[0001]本专利技术涉及药物组合物领域，具体涉及一种硼替佐米和榄香烯分子配伍组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤，其死亡率与发病率非常接近，被称为“癌中之王”。其临床特点是早期诊断和治疗困难，死亡率极高，5年生存率不足10％[Hu,J.
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X.,et al.,Pancreatic cancer:Areviewofepidemiology,trend,andriskfactors.World Journal of Gastroenterology,2021.27(27):4298
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4321]。大部分胰腺癌患者一经诊断就处于中晚期，丧失了最佳的手术治疗时机，中晚期胰腺癌患者只能接受以缓解症状、延长生存期和提高生活质量为目的姑息治疗，其中位生存期只有2
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3个月[中国抗癌协会胰腺癌专业委员会,中国胰腺癌综合诊治指南(2020版).中华外科杂志,2021.59(02):81
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100]。胰腺癌现有一线和二线化疗药物疗效欠佳，毒副作用大，选择有限，亟需探索新的治疗方案以改善患者的预后。
[0003]榄香烯(Elemene)是从中药温郁金(温莪术)提取的挥发油中发现的高效低毒抗癌活性成分并将其开发成榄香烯脂质体抗癌中药。榄香烯包括α、β、γ、δ等多种榄香烯异构体及不同比例异构体的混合物，是通过多途径、多通道遏制多种肿瘤的发展，不仅能够诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期阻滞，还能够参与肿瘤的免疫调控机制，抑制肿瘤血管生成，对抑制细胞浸润和转移起积极作用[谢恬,et al.,榄香烯脂质体系列靶向抗癌天然药物基础研究进展.中国中西医结合杂志,2014.34(4):507
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512]。
[0004]硼替佐米(Bortezomib)是第一个被应用于临床的蛋白酶体抑制剂，被批准用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。硼替佐米作为硼酸类的不可逆蛋白酶体抑制剂，通过泛素
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蛋白酶体系统调节细胞周期和凋亡相关的因子发挥抗癌活性[Johnson,D.E.,The ubiquitin
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proteasome system:opportunities for therapeutic intervention in solid tumors.Endocrine
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related Cancer,2015.22(1):T1
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T17]。在胃癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体瘤的临床前研究中显现出良好的广谱抗癌作用[Manasanch,E.E.and R.Z.Orlowski,Proteasome inhibitors in cancer therapy.Nature Reviews Clinical Oncology,2017.14:417]。
[0005]现有技术中公开了硼替佐米和榄香烯均有一定的抗癌作用，但其单独使用在实体瘤上的疗效有限，硼替佐米还具有较大的毒副作用，故其适用范围较小，在性能上还有待提高。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个目的在于针对现有技术的不足，提供一种硼替佐米和榄香烯分子配伍药物组合物，该组合物作用于胰腺癌上具有协同增敏的作用，从而可以增强抗胰腺癌的疗效，可以减少硼替佐米的用量降低其毒副作用。
[0007]一种药物组合物，包括硼替佐米和榄香烯。
[0008]作为优选，所述榄香烯和硼替佐米的质量比为1.7:1
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450:1；更为优选为1.7:1
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80:1；
[0009]作为优选，所述榄香烯选自α
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榄香烯、β
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榄香烯、γ
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榄香烯、δ
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榄香烯中各种榄香烯异构体的一种或几种不同比例的混合物，更为优选为β
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榄香烯。
[0010]作为优选，还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。
[0011]本专利技术的第二个目的是提供一种硼替佐米和榄香烯分子配伍的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0012]作为优选，所述肿瘤为胰腺癌。
[0013]本专利技术通过对已批准的抗肿瘤药物库进行了榄香烯联合用药的高通量筛选，发现硼替佐米与榄香烯具有协同增敏抗胰腺癌的效应。
[0014]在二维和三维胰腺癌细胞模型上通过肿瘤细胞抑制的IC
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和协同指数评估榄香烯增强硼替佐米抑制细胞增殖的能力，具有显著的协同增敏效应，增敏倍数高达20倍以上。
[0015]榄香烯和硼替佐米的组合物可以将胰腺癌细胞周期阻滞在G2/M期，可以诱导胰腺癌细胞凋亡和后期的继发性坏死。
[0016]本专利技术组合物中的榄香烯通过介导硼替佐米对蛋白酶体活性的抑制，抑制周期调节因子的降解，上调p21和Cyclin B1，诱导G2/M期阻滞和凋亡的发生，从而起到增敏硼替佐米抗胰腺癌的作用。此外，榄香烯改变细胞渗透性，增加硼替佐米在细胞内的富集。
[0017]本专利技术组合物在裸鼠胰腺癌移植瘤模型上抑制肿瘤生长的效果好于单药组，说明该药物组合物具有显著的抗胰腺癌作用；组合物组小鼠体重与单药组没有显著差异，说明小鼠对组合物能够耐受。所以该药物组合物在显著增强抗胰腺癌效果的同时可以通过减少硼替佐米的用量降低毒性。
[0018]本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：
[0019](1)本专利技术硼替佐米和榄香烯分子配伍药物组合物显著提高了对胰腺癌的疗效，其增敏倍数达20倍以上，尤其是对于化疗药物不敏感的三维肿瘤细胞其增敏倍数分别为31倍和45倍。
[0020](2)本专利技术提出在保证药物效果时利用少量榄香烯协同增敏硼替佐米，从而降低硼替佐米的用量，增强硼替佐米抑制细胞增殖能力，进而显著降低硼替佐米药物毒副作用，以改善患者的预后和生活质量。本专利技术的药物组合物提供了胰腺癌治疗的新“药物联合”策略，对于难治的晚期胰腺癌治疗具有重要的意义和应用前景。
附图说明
[0021]图1为榄香烯与硼替佐米及其药物组合物处理后二维PANC
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1胰腺癌细胞的形态图。
[0022]图2为榄香烯与硼替佐米及其药物组合物对二维胰腺癌细胞PANC
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1(A)和BxPC
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3(B)的抑制率曲线。
[0023]图3为榄香烯与硼替佐米及其药物组合物对三维胰腺癌细胞PANC
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1(A)和BxPC
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3(B)的抑制率曲线。
[0024]图4为榄香烯和硼替佐米组合物对PANC
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1移植瘤的抑瘤效果：其中4(A)为给药期
间各组裸鼠体重随时间的变化；4(B)为给药期间各组肿瘤体积随时间的变化；4(C)为实验终点各组瘤体俯视图；4(D)为实验终点各组的瘤体重量。
[0025]图5为榄香烯与硼替佐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于包括硼替佐米和榄香烯。2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述榄香烯和硼替佐米的质量比为1.7:1
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450:1。3.根据权利要求2所述的一种药物组合物，其特征在于所述榄香烯和硼替佐米的质量比为1.7:1
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80:1。4.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述榄香烯选自α
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榄...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯书荣，谢恬，陈侠斌，陈晓玲，李真真，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：