使用针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂治疗慢性疲劳综合征的方法技术

本发明专利技术在第一方面涉及一种治疗慢性疲劳综合征(CFS)的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂。在进一步的方面，本发明专利技术涉及在慢性疲劳综合征的治疗中的针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂与B

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂治疗慢性疲劳综合征的方法


[0001]本专利技术在第一方面涉及一种治疗慢性疲劳综合征(CFS)的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂。在进一步的方面，本专利技术涉及在治疗慢性疲劳综合征中的针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂与B
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细胞消耗剂或B
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细胞活化抑制剂的组合。另外，描述了针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂与B
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细胞消耗剂或B
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细胞活化抑制剂的组合。所述组合可以以包含适当有效剂量的所述化合物的试剂盒的形式提供。进一步，描述了化合物或组合在治疗CFS中的用途。

技术介绍

[0002]慢性疲劳综合征(CFS)也被描述为肌痛性脑炎(ME)，是一种影响大约0.2％的人口的疾病(Nacul等人，BMC med 2011，9:91)。这种疾病通常对女性的影响是男性的三到四倍，并且通常先于感染。推测了CFS的遗传易感性(Albright等人，2011，BMC neurol 11：62)。根据CFS/ME的临床工作病例定义(加拿大标准)，Carruthers B.M.等人，2003，J.Chronic Fatigue Syndr，11：7
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36，主要症状是劳累后不适，伴有认知障碍、疼痛、感观高度敏感，以及与神经内分泌和自主神经功能有关的几种症状。CFS的特点是不明原因的严重疲劳，持续至少连续6个月，并且职业、社交或个人活动的先前水平大幅下降。尽管许多研究表明血液测试或放射学检查有细微的变化，但不存在生物标志物或诊断测试。
[0003]也就是说，CFS的病因仍不清楚。各种假设包括免疫学、病毒学、神经内分泌学和心理学机制。CFS的发病机制被认为是多因素的，涉及宿主和环境因素。
[0004]许多患有CFS的患者在疲劳发展之前有急性病毒感染史。然而，尚未证实存在持续的病毒感染。
[0005]此外，在CFS中进行了几项基因表达研究，表明依据免疫反应和防御机制的功能障碍存在特定但复杂的基因改变。例如，Kaushik N.等人,2005,J.Clin Pathol 58:826
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32描述了显示CFS中16个基因的差异表达的微阵列研究，表明T
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细胞活化和神经元和线粒体功能的紊乱。其他微阵列研究得出结论，几个基因影响线粒体功能和细胞周期失调。而且，描述了膜转运和离子通道的改变。基于大量研究，基因表达数据不是决定性的，但表明CFS中存在代表各种细胞功能的干扰。
[0006]2007年对感染后疲劳综合征的一项研究发现，与感染后迅速恢复的对照组相比，在超过12个月的期限内离体细胞因子的产生没有差异(Vollmer
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Conna U.等人,2007,Clin Infect Dis 45:732
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5)。推测出CFS患者可能具有免疫细胞功能降低，伴有NK细胞细胞毒性低和免疫球蛋白缺乏。
[0007]例如，Ogava M.等人，1998，Eur J of Clin Invest,28:937
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943描述了在慢性疲劳综合征中降低的一氧化氮介导的自然杀伤细胞活化。也就是说，NO供体化合物能够刺激健康对照受试者的NK细胞活性，但不能刺激从CFS患者获得并在体外刺激的NK细胞。
[0008]研究表明，与CFS患者的免疫功能相关的实验室标志物存在若干异常。例如，已经
描述了低NK细胞细胞毒性，但CD8+T细胞增加，CD20+B
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细胞数量增加，以及表达CD20和CD5的B
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细胞亚群增加。一项比较CFS患者和对照的研究报道了在体外有丝分裂刺激后，NK细胞中T细胞上CD69的表达降低，表明细胞介导的细胞免疫的早期激活存在障碍(Mihaylova I.等人，2007，Neuro Endocrinol Lett 28:477
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83)。
[0009]然而，关于CFS中免疫生物调节的数据并不一致，例如Brenu等人，2012，J Trans Med 10:88中所讨论的。
[0010]除了CFS中免疫失调的假设外，已提出对内源性血管活性神经肽的自身免疫作为该疾病的一种机制，Staines DR.,2005,Med Hypotheses64:539
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42，但未得到科学数据的支持。其他报告正在讨论与CFS相关的各种自身抗体。然而，没有证明有明确的关联。因此，没有直接证据表明存在致病性自身抗体或T
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淋巴细胞介导的自身免疫的一致数据。也就是说，CFS目前没有被定义为一种自身免疫性疾病。相反，CFS仍被确定为病因不明的疾病。
[0011]本领域讨论了CFS发病机制的各种假设，包括血小板功能障碍，神经、神经内分泌、代谢或自主神经紊乱，离子通道功能障碍，锌缺乏，毒素暴露或之前的疫苗接种等。然而，对于CFS的病因和发病机制尚未出现一致的表现。由于缺乏确切发病机制的知识并且没有已知的因果机制，目前没有针对CFS的标准特异性治疗方法。CFS的未知病因可能是很少有研究基于生物学假设评估治疗的原因。
[0012]本领域中描述了测试用免疫球蛋白治疗或用抗病毒组合物如缬更昔洛韦(valganciclovir)治疗的研究。
[0013]本专利技术的专利技术人发表了一系列病例研究，Fluge O.，Mella O.，2009，BMC Neurol.9:28，随后是一项双盲和安慰剂对照的随机II期研究，Fluge O.等人，2011，PLOS 6:e26359，其探索使用治疗性单克隆抗CD20抗体利妥昔单抗(Rituximab)消耗B
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细胞，显示2/3的CFS患者有临床获益。B
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细胞消耗剂的使用描述于WO 2009/083602中。反应和复发的模式，从开始输注利妥昔单抗(Rituximab)(B
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细胞快速消耗)到临床反应开始具有2至8个月的时间延迟，表明抗体可能与发病机制有关。最近，一项针对65岁以上老年人的病例对照研究，调查了超过100万例癌症病例和100,000名健康对照者，两组的CFS诊断的患病率均为0.5％，表明老年CFS患者患B
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细胞淋巴瘤的风险适度但非常显著，Chang C.M.,Cancer,2012,118:5929
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36，与慢性B
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细胞活化一致。综上所述，以利妥昔单抗为代表的单克隆抗CD20抗体治疗的数据表明，一部分患者的CFS可能是感染后免疫失调，可能是自身免疫机制的一种变体，可能具有遗传倾向，其中B淋巴细胞对于症状维持很重要。
[0014]越来越多的证据表明ME/CFS中存在潜在的免疫功能障碍，包括血液中存在自身抗体，以及有长期ME/CFS病史的老年患者B
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细胞淋巴瘤的发病率增加。已进行的两项临床研究表明，通过CD20定向治疗性单克隆抗体利妥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗肌痛性脑脊髓炎(ME)/慢性疲劳综合征(CFS)的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂以减少抗体产生。2.根据权利要求1所述的方法，其中用于减少抗体产生的针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂不是定向抗CD20的抗体、如利妥昔单抗(Rituximab)的药剂。3.根据权利要求1或2所述的治疗ME/CFS的方法，其中所述针对浆细胞的抑制剂是蛋白酶体、如免疫蛋白酶体的抑制剂。4.根据权利要求3所述的治疗ME/CFS的方法，其中该蛋白酶体的抑制剂选自硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib)、伊沙佐米(Ixazomib)、奥普佐米(Oprozomib)、德兰佐米(Delanzomib)、马里佐米(Marizomib)。5.根据前述权利要求中任一项所述的治疗ME/CFS的方法，其中针对浆细胞的细胞毒性剂是具有针对浆细胞的细胞毒活性的抗体，如单克隆抗体。6.根据权利要求5所述的治疗ME/CFS的方法，其中所述抗体、如包括人源化单克隆抗体的单克隆抗体，是定向抗CD38和/或CD319的抗体。7.根据权利要求6所述的治疗ME/CFS的方法，其中该CD38单克隆抗体是达雷妥尤单抗(Daratumumab)、伊沙妥昔单抗(Isatuximab)、MOR202、TAK
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079或其中定向抗CD319(SLAMF7)的单克隆抗体是埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)。8.根据前述权利要求中任一项所述的治疗ME/CFS的方法，其中所述药剂适合于全身施用。9.根据前述权利要求中任一项所述的治疗ME/CFS的方法，其中所述化合物适合于以其单个治疗有效的每日剂量或多个治疗有效的每日剂量施用于受试者。10.根据前述权利要求中任一项所述的治疗ME/CFS的方法，其中所述化合物以药学有效剂量全身施用。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该浆细胞是CD20阴性浆细胞，其不包括浆母细胞，特别是不表达CD20的终末分化浆细胞。12.根据前述权利要求中任一项所述的治疗ME/CFS的方法，其中该针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂与B
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细胞消耗剂或B
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细胞活化抑制剂联合使用。13.根据权利要求12所述的ME/CFS的治疗方法，其中该B
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细胞消耗剂为B
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细胞消耗的抗CD20抗体或其CD20结合抗体片段，优选为单克隆抗体或其CD20结合抗体片段，如人源化抗体或其抗体片段，或其中该B
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细胞消耗剂是细胞毒性药物如环磷酰胺，或其中该B
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细胞活化抑制剂是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，或其中该B
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细胞活化抑制剂是抗B
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细胞激活因子(抗
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BAFF)抗体。14.根据权利要求12或13中任一项所述的治疗ME/CFS的方法，其中该B
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细胞消耗剂适合于在两周内1或2输注两次进行施用。15.根据权利要求12至14中任一项所述的治疗ME/CFS的方法，其中将该针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂和该B
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细胞消耗剂同时、分别或顺序施用于患有慢性疲劳综合征的受试者。16.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥伊斯坦，
申请(专利权)人：挪威西部创新股份有限公司，
类型：发明
国别省市：