一种N-甲基高哌嗪的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学及医药技术领域，具体是一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
甲基高哌嗪的制备方法
一.

[0001]本专利技术涉及药物化学及医药
，具体是一种N
‑
甲基高哌嗪的制备方法。
二.
技术介绍

[0002]N
‑
甲基高哌嗪及其衍生物是药物合成中的重要中间体，在化学药物的结构修饰和改造中具有极其重要的作用，是抗组胺药物、治疗心血管药物、抗高血压药物的重要中间体。其结构式如下：
[0003][0004]N
‑
甲基高哌嗪现有的制备方法主要有以下两种：
[0005](1)该路线以N
‑
甲基
‑4‑
哌啶酮为原料，溶于硫酸后加入叠氮酸经Schmidt重排生成酰胺，最后氢化铝锂还原得到N
‑
甲基高哌嗪。文献J.Am.Chem.Soc.，1954，76，5805
‑
5805.采用此方法制备N
‑
甲基高哌嗪，但是此方法使用剧毒原料，反应剧烈，易爆炸，危险性高，后处理复杂，产品不易提纯，可操作性低，不适应于工业化生产的需求。
[0006][0007](2)该路线以2
‑
卤代乙胺化合物为原料，与三氟乙酸乙酯反应得到N
‑
(2
‑
卤代乙基) 三氟乙酰胺，后与甲胺反应得到N
‑
甲基
‑
N
’‑
三氟乙酰基乙二胺，再与1，3
‑
二取代丙烷化合物反应得到N
‑
甲基
‑<br/>N
’‑
三氟乙酰基高哌嗪，最后与氯化氢的乙醇溶液反应得到N
‑
甲基高哌嗪。专利CN107382883采用此方法制备N
‑
甲基高哌嗪，该方法收率低，反应路线长，产品不易提纯，不适合工业化生产。
[0008]三.
技术实现思路
：
[0009]本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种N
‑
甲基高哌嗪的制备方法，该方法反应条件温和，操作简便，对环境污染小，适合工业化生产。
[0010]本专利技术涉及一种N
‑
甲基高哌嗪的制备方法，其中包括如下步骤：
[0011][0012]采用N
‑
苄基
‑4‑
哌啶酮为原料，与盐酸羟胺反应，制备得到N
‑
苄基
‑4‑
哌啶酮肟，其经贝克曼重排制备得到N
‑
苄基高哌嗪
‑5‑
酮，N
‑
苄基高哌嗪
‑5‑
酮经还原反应得到N
‑
苄基高哌嗪， N
‑
苄基高哌嗪经甲基化反应得到1
‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
1，4
‑
高哌嗪，再经脱苄基反应，制备得到N
‑ꢀ
甲基高哌嗪。
[0013]优选的，在步骤1中，
[0014]所述的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈中的一种或几种；
[0015]所述的N
‑
苄基
‑4‑
哌啶酮和盐酸羟胺的摩尔质量比为1∶1～1∶5；
[0016]所述反应温度范围为0～150℃。
[0017]优选的，步骤2中
[0018]所述的酸催化剂包括无水氯化锌、无水氯化铝、硫酸、苯磺酰氯、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种；
[0019]所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、丙酮、DMSO中的一种或几种；
[0020]所述的碱包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；
[0021]所述的N
‑
甲基
‑4‑
哌啶酮肟和苯磺酰氯的摩尔质量比为1∶0.5～1∶5；
[0022]所述的反应温度范围为
‑
10～100℃。
[0023]优选的，步骤3中，
[0024]所述的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、硼烷
‑
四氢呋喃、硼烷
‑
二甲硫醚、三乙基硼氢化锂中的一种或几种；
[0025]所述的溶剂包括乙醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、DMSO中的一种或几种；
[0026]所述的N
‑
苄基高哌嗪
‑5‑
酮和还原剂的摩尔质量比为1∶1～1∶5；
[0027]所述的反应温度范围为
‑
10～100℃。
[0028]优选的，步骤4中，
[0029]所述的溶剂包括N，N
‑
二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、N
‑
甲基吡咯烷酮、DMSO中的一种或几种。
[0030]所述的碱包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢化钠、氢化钾、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几
种；
[0031]所述的甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯中的一种或几种；
[0032]所述的N
‑
苄基高哌嗪与碱试剂的摩尔质量比为1∶0.5～1∶5；
[0033]所述的N
‑
苄基高哌嗪与甲基化试剂的摩尔质量比为1∶0.5～1∶5；
[0034]所述的反应温度范围为0～80℃。
[0035]优选的，步骤5中，
[0036]所述的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或几种；
[0037]所述的催化剂包括钯碳、硝酸铈铵、2，3
‑
二氯
‑
5，6
‑
二氰对苯醌、钠的液氨溶液、三氟乙酸中的一种或几种；
[0038]所述压力范围为0.1～5MPa；
[0039]所述的反应温度范围为0～100℃。
[0040]本专利技术的优势主要体现在：1)操作简便，反应条件更加温和，产生的杂质较少；2)三废少，对环境污染小；3)产率和纯度较高，适合工业化大生产。
四.附图说明
[0041]图1是N
‑
甲基高哌嗪核磁图
五.具体实施方式
[0042]以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限与此：
[0043]实施例1
[0044]称取盐酸羟胺(51.47g，740.4mmol)，加入到1L三口瓶中，并量取乙醇600ml，溶解，并保温在20
‑
25℃下，分批加入碳酸氢钠(139.37g，1.659mol)，加入完毕后降温到0
‑
5℃，滴加N
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑
甲基高哌嗪的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：采用N
‑
苄基
‑4‑
哌啶酮为原料，与盐酸羟胺反应，制备得到N
‑
苄基
‑4‑
哌啶酮肟，其经贝克曼重排制备得到N
‑
苄基高哌嗪
‑5‑
酮，N
‑
苄基高哌嗪
‑5‑
酮经还原反应得到N
‑
苄基高哌嗪，N
‑
苄基高哌嗪经甲基化反应得到1
‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
1，4
‑
高哌嗪，再经脱苄基反应，制备得到N
‑
甲基高哌嗪。2.根据权利要求1所述的一种N
‑
甲基高哌嗪的制备方法，其特征在于，在步骤1中，所述的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈中的一种或几种；所述的N
‑
苄基
‑4‑
哌啶酮和盐酸羟胺的摩尔质量比为1∶1～1∶5；所述反应温度范围为0～150℃。3.根据权利要求1所述的一种N
‑
甲基高哌嗪的制备方法，其特征在于，在步骤2中，所述的酸催化剂包括无水氯化锌、无水氯化铝、硫酸、苯磺酰氯、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种；所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、丙酮、DMSO中的一种或几种；所述的碱包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；所述的N
‑
甲基
‑4‑
哌啶酮肟和苯磺酰氯的摩尔质量比为1∶0.5～1∶5；所述的反应温度范围...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱莉苹，佘文龙，李先国，
申请(专利权)人：合肥亿帆生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：