产生经接种移植物的系统和方法技术方案

本发明专利技术提供了具有改进的接种室的封闭式一次性接种系统，这些改进的接种室允许用患者的细胞对支架或移植物进行均匀接种。沿室的长度具有可变宽度或在该支架与室壁之间具有最小间隙的这些接种室通过提供对移植物和支架的更快、更高效且均匀的接种改进了封闭式一次性接种系统的现有接种室。还描述了具有生物力学和结构特性的支架，这些特性允许狭窄和新生组织形成的自发逆转，因为移植物会降解，从而产生无支架的新生血管。产生无支架的新生血管。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】产生经接种移植物的系统和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年11月15日提交的美国临时申请第62/936,225号的权益和优先权，该美国临时申请特此通过引用整体并入本文。
[0003]关于联邦赞助的研究或开发的声明
[0004]本专利技术是根据来自美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的授权号HL098228、HL128602、HL128847、HL139996、GM068412以及来自美国国防部(Department of Defense)的W81XWH
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0518在政府支持下进行的。政府享有本专利技术的某些权利。


[0005]本专利技术总体上涉及组织工程化移植物，特别是接种有细胞并被设计成被患者自身组织吸收和替代的移植物以及制备方法的领域。

技术介绍

[0006]许多复杂的先天性心脏畸形的外科手术治疗涉及植入如和等材料的合成支架。此类应用的常见实例是用于单心室畸形的全腔静脉
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肺动脉连接术(total cavopulmonary connection，TCPC)。在一些实例中，这些合成移植物作为支架的使用因进行性阻塞、对感染的易感染和血栓栓塞并发症的风险而复杂化。在所有实例中，对心血管重建的显著限制是合成植入物缺乏生长潜力。对于TCPC，这可能导致次优管理策略，该次优管理策略包含由于患者尺寸或支架尺寸过大而推迟Fontan循环的完成，这导致次优流动特性，如呼气相回流和流动停滞区域。
[0007]组织工程化血管移植物(TEVG)通过提供生物降解型支架提供了克服这些问题的潜力，在该生物降解型支架中，自体细胞随着支架聚合物的降解而增生并成熟为生理学功能性血管(Shin'oka等人,《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》,344(7),532
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533(2001)；Hibino等人,《胸心血管外科杂志(J Thorac Cardiovasc Surg.)》139(2),431
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436.e432 2010；Roh JD等人,《生物材料(Biomaterials)》29(10),1454
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1463(2008)；Hibino等人,《美国实验生物学会联合会杂志(FASEB J.)》25(8),2731
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2739(2011)；Hibino等人,《美国实验生物学会联合会杂志》25(12),4253
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4263(2011)；Kurobe等人,《组织工程C部分方法(Tissue Eng Part C Methods)》21(1),88
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93(2015))。
[0008]人类的临床试验证实了TEVG的生长能力，并且证明了无移植物相关死亡或移植物功能不全(Shin'oka等人,《胸心血管外科杂志》129(6),1330
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1338(2005))。然而，本研究的结果还证明，狭窄是主要的移植物相关并发症，影响了接近25％的移植物接受者，其中16％的接受者发展成严重狭窄(管腔直径减小>75％)(Hibino等人,《胸心血管外科杂志》139(2),431
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436.e432(2010))。尽管使用TEVG治疗患有先天性心脏病的患者取得有希望的结果，但在临床应用中移植物狭窄的高发生率阻碍了这种技术的广泛使用(Fernandez等人,《化学工程的最新观点(Current opinion in chemical engineering)》3,83
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90(2014)；Mcallister等人,《柳叶刀(Lancet)》373(9673),1440
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1446(2009)；Wystrychowski等人,
《胸心血管外科杂志》60(5),1353
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1357(2014))。
[0009]此外，在可以推荐TEVG的常规临床使用之前，必须优化TEVG的组装，以使移植物个性化并使制备移植物所需的时间最少化并改进其整体效用(Patterson等人,《再生医学(Regenerative Medicine)》7(3),409
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419(2012))。
[0010]美国专利第9,090,863号和美国公开第US 2018/0353649号描述了用于用细胞对支架和移植物进行接种的封闭式一次性接种系统(CDSS)。CDSS包含用于容纳支架和移植物以及用细胞接种支架和移植物的接种室。使用美国专利第9,090,863号和美国公开第US 2018/0353649号的CDSS接种支架和移植物，提供了沿支架和移植物的长度的非均匀细胞接种密度。
[0011]仍然需要改进的接种支架和移植物，其沿支架和移植物的长度具有均匀的细胞密度。仍然需要在植入后诱导可逆狭窄的支架和移植物。
[0012]因此，本专利技术的目的是提供与CDSS一起使用的改进的接种室，这些接种室用于沿支架和移植物的长度的均匀接种细胞，以降低植入后狭窄的比率或预防植入后狭窄。
[0013]本专利技术的另一个目的是提供一种具有改进的接种室的系统，这些接种室用于在支架和移植物上接种细胞，以降低植入后狭窄的比率、预防植入后狭窄或逆转植入后狭窄。
[0014]本专利技术的又另一个目的是提供具有在植入后诱导可逆狭窄的结构参数的支架和移植物。
[0015]本专利技术的又另一个目的是提供一种用于在支架和移植物上接种细胞，以降低植入后狭窄的比率、预防植入后狭窄或逆转植入后狭窄的方法。

技术实现思路

[0016]在临床试验期间发现，沿支架或移植物的长度具有非均匀细胞接种密度的支架和移植物导致在植入后移植物狭窄的发生率增加。已经开发了用于封闭式一次性接种系统的改进的接种室，这些接种室提供了沿支架或移植物的长度接种的细胞的均匀密度。称为“翻转”室和“电容器”室的细胞接种室具有带有侧向端口的盖。该翻转室通常沿其长度具有可变宽度。该翻转室可以在接种期间通过翻转该接种室约一半(180
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)来操作。该电容器室通常具有沿其着长度的均匀宽度以及在该支架与该室壁之间的窄间隙。
[0017]这些细胞接种室通常包含：壳体；具有一个或多个侧向端口的盖；以及基部。该盖通常具有用于可插入到该壳体中的抽吸杆的开口以及定位在该抽吸杆之上的心轴。
[0018]该盖可以包含一个或多个侧向管，该一个或多个侧向管各自连接到侧向端口。这些侧向管通常包含侧向入口管、侧向出口管和侧向排气管，该侧向入口管连接到侧向入口端口，该侧向出口管连接到侧向出口端口，该侧向排气管连接到侧向排气端口。该盖通常具有上光滑表面和下螺纹表面。该螺纹表面将该盖固定到该壳体上。该盖的顶部部分是大致平坦的，并且如果该室被倒置，则该盖可以充当基部。
[0019]该心轴通常是穿孔的多孔的心轴。可替代地或另外地，该心轴可以具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于封闭式一次性细胞接种系统的细胞接种室，所述细胞接种室包括：壳体，所述壳体具有宽度和长度，盖，所述盖包括能够插入到所述壳体中的抽吸杆以及一个或多个侧向流体端口，心轴，所述心轴定位在所述抽吸杆之上，以及基部，其中所述壳体沿所述壳体的长度具有可变宽度或者在所述抽吸杆或所述心轴与所述壳体之间具有间隙。2.根据权利要求1所述的细胞接种室，其中所述心轴是多孔心轴。3.根据权利要求1或2所述的细胞接种室，其在所述抽吸杆或所述心轴与所述壳体之间具有介于约1mm与30mm之间，优选地介于约1mm与约20mm之间、介于约1mm与约10mm之间或介于约1mm与约5mm之间的间隙。4.根据权利要求1或2中任一项所述的细胞接种室，其中所述壳体沿所述壳体的所述长度具有可变宽度。5.根据权利要求4所述的细胞接种室，其中所述壳体具有定位于所述壳体的所述长度的约30％与60％之间的具有最大宽度的区域。6.根据权利要求1到5中任一项所述的细胞接种室，其具有侧向排气端口。7.根据权利要求1到6中任一项所述的细胞接种室，其被配置成在所述心轴与所述壳体之间收纳支架。8.一种聚合物生物降解型血管移植物或支架，其包括内表面结构和外表面结构，所述内表面结构和所述外表面结构用于诱导狭窄的自发逆转，从而允许细胞在所述血管移植物或支架内均匀分散。9.根据权利要求8所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其包括轴向布置的聚合物纤维层和周向布置的聚合物纤维峰。10.根据权利要求8或9所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其包括所述内表面上的平均孔径和所述外表面上的不同的平均孔径。11.根据权利要求8到10中任一项所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其在所述内表面上的平均孔径介于约35μm与50μm之间，优选地介于约38μm与50μm之间，最优选地介于约38μm与45μm之间。12.根据权利要求8到10中任一项所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其在所述外表面上的平均孔径介于约25μm与45μm之间，优选地介于约27μm与43μm之间，最优选地介于约30μm与43μm之间。13.根据权利要求9到12中任一项所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其在各层之间的间隔介于约0.5mm与2mm之间，优选地介于约0.5mm与1.5mm之间，最优选地为约1mm。14.根据权利要求9到13中任一项所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其在各峰之间的间隔介于约0.5mm与2mm之间，优选地介于约0.5mm与1.5mm之间，最优选地为约1mm。15.根据权利要求8到14中任一项所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其包括所述内表面和/或所述外表面的表面区域的表面孔隙率，所述表面孔隙率介于约0.6与0.95
之间，优选地介于约0.7与0.9之间，最优选地介于约0.8与0.9之间。16.根据权利要求8到15中任一项所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其包括以纬纱图案编织的聚合物纤维。17.根据权利要求8到16中任一项所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其纤维直径介于约1μm与约100μm之间，优选地介于约1μm与约50μm之间，最优选地介于约5μm与约30μm之间。18.根据权利要求8到17中任一项所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其进一步包括聚合物涂层。19.根据权利要求8到18中任一项所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其内径介于约14mm与24mm之间，优选地介于约14mm与20mm之间，最优选地介于约15mm与20mm之间。20.根据权利要求8到19中任一项所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其长度介于约5cm与25cm之间，优选地介于约5cm与15cm之间，最优选地介于约10cm与15cm之间。21.根据权利要求8到20中任一项所述的聚合物生物降解型血管移植物或支架，其包括选自由以下组成的组的一种或多种聚合物：聚酯、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(己内酯)、聚酰胺、多糖和...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯多夫，
申请(专利权)人：国家儿童医院研究所，
类型：发明
国别省市：