喜树碱肽缀合物制造技术

本文提供喜树碱缀合物、喜树碱

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喜树碱肽缀合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年10月4日提交的美国临时申请第62/911060号的优先权，其全部内容在此通过引用并入本文。
[0003]在ASCII文本文件上提交序列表
[0004]以下关于ASCII文本文件的提交的内容通过引用并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：761682002540SEQLIST.TXT，记录日期：2019年10月2日，大小：13KB)。

技术介绍

[0005]大量的兴趣围绕将单克隆抗体(mAb)用于细胞毒性剂靶向递送至肿瘤细胞。虽然已经评价了用于经由抗体递送的许多不同的药物种类，但是只有少数药物类别被证明作为抗体药物缀合物具有足够的活性，同时具有合适的毒性特征，以保证临床开发。一种受到关注的类别是喜树碱。
[0006]通过通常经由接头将细胞毒性剂连接至抗体，抗体药物缀合物(ADC)的设计涉及多种因素的考虑，包括用于连接至接头的药物上缀合柄的存在和用于以条件稳定的方式将药物连接至抗体的接头技术。被认为缺乏适当缀合柄的某些药物类别被认为不适合用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的喜树碱缀合物：或其药学上可接受的盐，其中L是配体单元；Z是延伸单元；A是键或连接单元；S*是键或分配剂；AA1是氨基酸；AA2是氨基酸；B是选自Arg、Lys、His、Asp、Glu、Thr、Gln、Ala、Phe、Val、Leu、Met、Trp、D
‑
Ala、Aib和pAbz的氨基酸；R
F
为H或C1‑
C6烷基；且p为1至16。2.如权利要求1所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中AA1是Val。3.如权利要求1所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中AA1是Ala或D
‑
Ala。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中AA2是Lys。5.如权利要求1
‑
3中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中AA2是Ala或D
‑
Ala。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中B是选自Arg、Lys、His、Asp、Glu、Thr、Gln、Ala、Phe、Val、Leu、Met、Trp和D
‑
Ala的氨基酸。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中B为D
‑
Ala。8.如权利要求1
‑
6中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中B为Arg、Lys、His、Asp或Glu。9.如权利要求1
‑
6中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中B为Thr或Gln。10.如权利要求1
‑
6中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中B为Phe、Val、Leu、Met或Trp。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中R
F
为H。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中S*为
碳环
‑
S
‑
、
‑
O
‑
(C1‑
C8亚烷基)
‑
S
‑
、
‑
亚芳基
‑
S
‑
、
‑
C1‑
C
10
亚烷基
‑
亚芳基
‑
S
‑
、
‑
亚芳基
‑
C1‑
C
10
亚烷基
‑
S
‑
、
‑
C1‑
C
10
亚烷基
‑
(C3‑
C8碳环)
‑
S
‑
、
‑
(C3‑
C8碳环)
‑
C1‑
C
10
亚烷基
‑
S
‑
、
‑
C3‑
C8杂环
‑
S
‑
、
‑
C1‑
C
10
亚烷基
‑
(C3‑
C8杂环)
‑
S
‑
或
‑
(C3‑
C8杂环)
‑
C1‑
C
10
亚烷基
‑
S
‑
；其中R
17
任选被碱性单元(BU)取代，所述碱性单元(BU)为
‑
(CH2)
x
NH2、
‑
(CH2)
x
NHR
a
或
‑
(CH2)
x
NR
a2
；其中x为1
‑
4的整数；且每个R
a
独立地选自C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基，或两个R
a
基团与它们所连接的氮结合以形成4
‑
至6
‑
元杂环烷基环，或氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。16.如权利要求15所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中R
17
是
‑
(C1‑
C5)亚烷基
‑
C(＝O)
‑
，其中R
17
的亚烷基部分任选被所述碱性单元(BU)取代。17.如权利要求15或权利要求16所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中Z是：18.如权利要求17所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中Z是：19.如权利要求17所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中Z是：
20.如权利要求1至19中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中A为键。21.如权利要求1所述的喜树碱缀合物，其具有式(Ib)：或其药学上可接受的盐，其中L是配体单元；AA1是氨基酸；AA2是氨基酸；B是选自Arg、Lys、His、Asp、Glu、Thr、Gln、Ala、Phe、Val、Leu、Met、Trp、D
‑
Ala、Aib和pAbz的氨基酸；R
F
为氢或C1‑
C6烷基；b为2至20的整数；y为1至8或1至4的整数；或1或4；且p为1至16。22.如权利要求21所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中y是1。23.如权利要求21或22所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中b为8。24.如权利要求21
‑
23中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中AA1‑
AA2是Val
‑
Lys。25.如权利要求21
‑
24中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中B是选自Arg、Lys、His、Asp、Glu、Thr、Gln、Ala、Phe、Val、Leu、Met、Trp和D
‑
Ala的氨基酸。26.如权利要求21
‑
23中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中AA1‑
AA2‑
B是Ala
‑
Ala
‑
D
‑
Ala。
27.如权利要求21
‑
26中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中R
F
为H。28.如权利要求1至27中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中p为1至16，或为2至8，或为2，或为4，或为8。29.如权利要求1至28中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述配体单元是抗体或其抗原结合片段。30.如权利要求29所述的喜树碱缀合物或其可药学上可接受的盐，其中所述抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段。31.如权利要求29或权利要求30所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗体是cAC10抗CD30抗体或其抗原结合片段。32.如权利要求29
‑
31中任一项所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别包含SEQ ID NO：1、2、3、4、5和6的氨基酸序列的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2、CDR
‑
H3、CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3。33.如权利要求31所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。34.如权利要求31所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。35.如权利要求31所述的喜树碱缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：10的氨基酸序列，且所述轻链包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列。36.一种具有式(II)的喜树碱
‑
接头化合物：或其药学上可接受的盐，其中Z
’
是延伸单元前体；A是键或连接单元；S*是键或分配剂；AA1是氨基酸；AA2是氨基酸；B是选自Arg、Lys、His、Asp、Glu、Thr、Gln、Ala、Phe、Val、Leu、Met、Trp、D
‑
Ala、Aib和pAbz的氨基酸；且
R
F
为H或C1‑
C6烷基。37.如权利要求36所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中AA1为Val。38.如权利要求36所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中AA1为Ala或D
‑
Ala。39.如权利要求36
‑
38中任一项所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中AA2为Lys。40.如权利要求36
‑
38中任一项所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中AA2为Ala或D
‑
Ala。41.如权利要求36
‑
40中任一项所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中B为选自Arg、Lys、His、Asp、Glu、Thr、Gln、Ala、Phe、Val、Leu、Met、Trp和D
‑
Ala的氨基酸。42.如权利要求36
‑
41中任一项所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中B为D
‑
Ala。43.如权利要求36
‑
41中任一项所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中B为Arg、Lys、His、Asp或Glu。44.如权利要求36
‑
41中任一项所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中B为Thr或Gln。45.如权利要求36
‑
41中任一项所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中B为Phe、Val、Leu、Met或Trp。46.如权利要求36
‑
45中任一项所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中R
F
为H。47.如权利要求36
‑
46中任一项所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中S*为PEG单元。48.如权利要求47所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PEG单元具有下式：其中左边的波浪线表示连接至A的位点，右边的波浪线表示连接至AA1的位点，且b为2至20的整数，或为2、4、8或12。49.如权利要求48所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PEG单元具有下式：其中左边的波浪线表示连接至A的位点，右边的波浪线表示连接至AA1的位点，且b为2至20的整数，或为2、4、8或12。50.如权利要求36至49中任一项所述的喜树碱
‑
接头化合物或其药学上可接受的盐，其
中Z
’
具有式Z
’
b：其中R
17
为
‑
C1‑
C
10
亚烷基
‑
、C1‑
C
10
杂亚烷基
‑
、
‑
C3‑
C8碳环
‑
、
‑
O
‑
(C1‑
C8亚烷基)
‑
、
‑
亚芳基
‑
、
‑
C1‑
C
10
亚烷基
‑
亚芳基
‑
、
‑
亚芳基
‑
C1‑
C
10
亚烷基
‑
、
‑
C1‑
C
10
亚烷基
‑
(C3‑
C8碳环)
‑
、
‑
(C3‑
C8碳环)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：西根公司，
类型：发明
国别省市：