用于治疗乙型肝炎的组合物和方法技术

本发明专利技术的特征在于用于将突变引入乙型肝炎(HBV)基因组中的组合物和方法。炎(HBV)基因组中的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗乙型肝炎的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本国际PCT申请主张2019年5月10日提交的美国临时专利申请号62/846,422和2019年10月29日提交的美国临时专利申请号62/927,585的优先权和权益，其各自的内容通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的严重的肝脏感染。HBV是一种小型DNA嗜肝病毒，它通过RNA中间体复制并且可以通过整合到宿主基因组中而在被感染细胞中长期存在。全世界范围内有大约2.57亿的HBV慢性感染者，包括美国中8.5万到220万人之间。慢性HBV感染表现为慢性肝炎、肝硬化和/或肝细胞癌。20％到30％的患有慢性HBV感染的成年人发展为肝细胞癌或肝硬化。HBV感染每年导致600,000到1,000,000人死亡。
[0004]HBV感染的现有治疗方法具有严重的限制性。抗病毒药物，例如，替诺福韦(一种核苷酸逆转录酶抑制剂)可以减少病毒复制但不能治愈HBV感染患者。这些抗病毒疗法每个月花费患者多达500到1500美元。由于HBV造成的肝损本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种编辑乙型肝炎病毒(HBV)基因组的核碱基的方法，所述方法包括使所述HBV基因组与一种或多种向导RNA和碱基编辑器接触，所述碱基编辑器包含多核苷酸可编程DNA结合结构域和腺苷脱氨酶或胞苷脱氨酶结构域，其特征在于，所述向导RNA靶向所述碱基编辑器，以产生所述HBV基因组的所述核碱基的改变。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述核碱基在编码HBV蛋白的多核苷酸内。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述接触是在真核细胞、哺乳动物细胞或人细胞中。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述细胞是体内的或离体的。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述胞苷脱氨酶将所述HBV基因组中的靶标C转化为U。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述胞苷脱氨酶将所述编码HBV蛋白的多核苷酸中的靶标C
·
G转化为T
·
A。7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述腺苷脱氨酶将所述编码HBV蛋白的多核苷酸中的靶标A
·
T转化为G
·
C。8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述编码HBV蛋白的多核苷酸中的所述核碱基的改变导致提前终止密码子。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述核碱基的所述改变导致HBV X蛋白中的R87*或W120*终止。10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述核碱基的所述改变导致HBV S蛋白中的W35*或W36*终止。11.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述HBV多核苷酸的所述改变是错义突变。12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述错义突变是在HBV pol基因中。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述错义突变导致由所述HBV pol基因编码的HBV聚合酶蛋白中的E24G、L25F、P26F、R27C、V48A、V48I、S382F、V378I、V378A、V379I、V379A、L377F、D380G、D380N、F381P、R376G、A422T、F423P、A432V、M433V、P434S、D540G、A688V、D689G、A717T、E718K、P713S、P713L或L719P。14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述错义突变是在HBV核心区基因中。15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述错义突变导致由所述HBV核心区基因编码的HBV核心区蛋白中的T160A、T160A、P161F、S162L、C183R或*184Q。16.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述错义突变是在HBV X基因中。17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述错义突变导致由所述HBV X基因编码的HBV X蛋白中的H86R、W120R、E122K、E121K或L141P。18.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述错义突变是在HBV S基因中。19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述错义突变导致由所述HBV S基因编码的HBV S蛋白中的S38F、L39F、W35R、W36R、T37I、T37A、R78Q、S34L、F80P或D33G。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其特征在于，所述多核苷酸可编程DNA结合结构域是选自以下的Cas9：酿脓链球菌Cas9(SpCas9)、金黄色葡萄球菌Cas9(SaCas9)、嗜热链球菌1Cas9(St1Cas9)、犬链球菌Cas9(ScCas9)、或其变体。
21.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述Cas9具有前间隔序列邻近基序(PAM)，所述PAM对于选自5'
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NGG
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3'、5'
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NAG
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3'、5'
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NAA
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NNAGGA
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3'或5'
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NNACCA
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3'的核酸序列具有特异性。22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其特征在于，所述多核苷酸可编程DNA结合结构域包含对于改变的前间隔序列邻近基序(PAM)具有特异性的经修饰的Cas9。23.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述改变的PAM的核酸序列选自5'
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NNNRRT
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3'、NGA
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3'、5'
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NGCG
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3'、5'
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NGN
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3'、NGCN
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NGTN
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3'或5'
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NAA
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3'。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其特征在于，所述多核苷酸可编程DNA结合结构域是无核酸酶活性的或切口酶变体。25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述无核酸活性的或切口酶变体是核酸酶灭活的Cas9(dCas9)，其包含氨基酸置换D10A或其相应的氨基酸置换。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其特征在于，所述腺苷脱氨酶结构域能够将脱氧核糖核酸(DNA)中的腺嘌呤脱氨。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其特征在于，所述腺苷脱氨酶是TadA脱氨酶。28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述TadA脱氨酶是TadA*7.10、TadA*8.1、TadA*8.2、TadA*8.3、TadA*8.4、TadA*8.5、TadA*8.6、TadA*8.7、TadA*8.8、TadA*8.9、TadA*8.10、TadA*8.11、TadA*8.12、TadA*8.13、TadA*8.14、TadA*8.15、TadA*8.16、TadA*8.17、TadA*8.18、TadA*8.19、TadA*8.20、TadA*8.21、TadA*8.22、TadA*8.23或TadA*8.24。29.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其特征在于，所述胞苷脱氨酶结构域能够将DNA中的胞苷脱氨。30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述胞苷脱氨酶是APOBEC或其衍生物。31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱基编辑器进一步包含一种或多种尿嘧啶糖基化酶抑制剂(UGI)。32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其特征在于，所述一种或多种向导RNA包含CRISPR RNA(crRNA)和反式编码小RNA(tracrRNA)，其中所述crRNA包含与HBV核酸序列互补的核酸序列。33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱基编辑器与单向导RNA(sgRNA)复合，所述sgRNA包含与HBV核酸序列互补的核酸序列。34.根据权利要求2至33中任一项所述的方法，其特征在于，所述HBV蛋白是S、pol、核心区或X蛋白。35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其包括编辑一个或多个核碱基。36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其包含两种或更多种向导RNA，所述向导RNA靶向两种或更多种HBV核酸序列。37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其特征在于，所述向导RNA包含选自从5'至3'，UCAAUCCCAACAAGGACACC；GGGAACAAGAUCUACAGCAU；AAGCCCAGGAUGAUGGGAUG；CUGCCAACUGGAUCCUGCGC；GACACAUCCAGCGAUAACCA；GCUGCCAACUGGAUCCUGCG；
UAUGGAUGAUGUGGUAUUGG；CCAUGCCCCAAAGCCACCCA；AAGCCACCCAAGGCACAGCU；GAGAAGUCCACCACGAGUCU；CUUCUCUCAAUUUUCUAGGG；GACGACGAGGCAGGUCCCCU；CCCAACAAGGACACCUGGCC；UGCCAACUGGAUCCUGCGCG；AGGAGUUCCGCAGUAUGGAU；CCGCAGUAUGGAUCGGCAGA；CCUCUGCCGAUCCAUACUGC；CGCCCACCGAAUGUUGCCCA；GACUUCUCUCAAUUUUCUAG；GUUCCGCAGUAUGGAUCGGC；UACUAACAUUGAGGUUCCCG；UCCGCAGUAUGGAUCGGCAG；UCCUCUGCCGAUCCAUACUG；GUAGCUCCAAAUUCUUUAUA或AAUCCACACUCCGAAAGACA的一者或多者的序列，或其1、2、3、4或5个核苷酸5'截短片段。38.一种治疗受试者的乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，其包括向有此需要的受试者给药融合蛋白或编码所述融合蛋白的多核苷酸，所述融合蛋白包含多核苷酸可编程DNA结合结构域和碱基编辑器结构域，所述碱基编辑器结构域是腺苷脱氨酶或胞苷脱氨酶结构域；以及一种或多种向导多核苷酸，所述向导多核苷酸将所述碱基编辑器结构域靶向以在编码HBV多肽的核酸序列中产生A
·
T到G
·
C、C
·
G到T
·
A、或C
·
G到U
·
A的改变。39.一种治疗受试者的乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，其包括向有此需要的受试者给药编码多核苷酸可编程DNA结合结构域的多核苷酸和碱基编辑器结构域，所述碱基编辑器结构域是腺苷脱氨酶或胞苷脱氨酶结构域；以及一种或多种向导多核苷酸，所述向导多核苷酸将所述碱基编辑器结构域靶向以在编码HBV多肽的核酸序列中产生A
·
T到G
·
C、C
·
G到T
·
A、或C
·
G到U
·
A的改变。40.根据权利要求38或权利要求39所述的方法，其特征在于，所述受试者是哺乳动物或人。41.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其包括将所述融合蛋白、编码所述融合蛋白的所述多核苷酸、或编码多核苷酸可编程DNA结合结构域的所述一种或多种多核苷酸和所述碱基编辑器结构域、以及所述一种或多种向导多核苷酸给药至所述受试者的细胞。42.根据权利要求38至41中任一项所述的方法，其特征在于，所述细胞是肝细胞。43.根据权利要求38至42中任一项所述的方法，其特征在于，所述多核苷酸可编程DNA结合结构域是选自以下的Cas9：酿脓链球菌Cas9(SpCas9)、金黄色葡萄球菌Cas9(SaCas9)、嗜热链球菌1Cas9(St1Cas9)、犬链球菌Cas9(ScCas9)、或其变体。44.根据权利要求43所述的方法，其特征在于，所述Cas9具有前间隔序列邻近基序(PAM)，所述PAM对于选自5'
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NGG
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3'、5'
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NAG
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3'、5'
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NGA
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NAA
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NNAGGA
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3'或5'
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NNACCA
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3'的核酸序列具有特异性。45.根据权利要求38至44中任一项所述的方法，其特征在于，所述多核苷酸可编程DNA结合结构域包含对于改变的前间隔序列邻近基序(PAM)具有特异性的经修饰的Cas9。46.根据权利要求45所述的方法，其特征在于，所述改变的PAM的核酸序列选自5'
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NNNRRT
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3'、NGA
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3'、NGCN
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3'。47.根据权利要求38至46中任一项所述的方法，其特征在于，所述多核苷酸可编程DNA结合结构域是无核酸酶活性的或切口酶变体。48.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，所述无核酸活性的或切口酶变体是核酸
酶灭活的Cas9(dCas9)，其包含氨基酸置换D10A或其相应的氨基酸置换。49.根据权利要求38至48中任一项所述的方法，其特征在于，所述腺苷脱氨酶结构域能够将脱氧核糖核酸(DNA)中的腺嘌呤脱氨。50.根据权利要求49所述的方法，其特征在于，所述腺苷脱氨酶是TadA脱氨酶。51.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述TadA脱氨酶是TadA*7.10、TadA*8.1、TadA*8.2、TadA*8.3、TadA*8.4、TadA*8.5、TadA*8.6、TadA*8.7、TadA*8.8、TadA*8.9、TadA*8.10、TadA*8.11、TadA*8.12、TadA*8.13、TadA*8.14、TadA*8.15、TadA*8.16、TadA*8.17、TadA*8.18、TadA*8.19、TadA*8.20、TadA*8.21、TadA*8.22、TadA*8.23或TadA*8.24。52.根据权利要求38至48中任一项所述的方法，其特征在于，所述胞苷脱氨酶结构域能够将DNA中的胞苷脱氨。53.根据权利要求52所述的方法，其特征在于，所述胞苷脱氨酶是APOBEC或其衍生物。54.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱基编辑器进一步包含一种或多种尿嘧啶糖基化酶抑制剂(UGI)。55.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱基编辑器不包含尿嘧啶糖基化酶抑制剂(UGI)。56.根据权利要求38至55中任一项所述的方法，其特征在于，所述一种或多种向导RNA包含CRISPR RNA(crRNA)和反式编码小RNA(tracrRNA)，其中所述crRNA包含与HBV核酸序列互补的核酸序列。57.根据权利要求38至56中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱基编辑器与单向导RNA(sgRNA)复合，所述sgRNA包含与HBV核酸序列互补的核酸序列。58.根据权利要求57所述的方法，其特征在于，所述sgRNA包含核酸序列，所述核酸序列包含与所述HBV核酸序列互补的至少10个连续核苷酸。59.根据权利要求58所述的方法，其特征在于，所述sgRNA包含核酸序列，所述核酸序列包含与所述HBV核酸序列互补的15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个连续核苷酸。60.根据权利要求38至59中任一项所述的方法，其包括编辑一个或多个核碱基。61.根据权利要求38至60中任一项所述的方法，其包含两种或更多种向导RNA，所述向导RNA靶向两种或更多种HBV核酸序列。62.根据权利要求61所述的方法，其包含两种或更多种向导RNA，所述向导RNA靶向三种、四种或五种HBV核酸序列。63.根据权利要求61或权利要求62所述的方法，其特征在于，所述HBV核酸序列编码选自HBV聚合酶、HBV核心区蛋白、HBV S蛋白、HBV X蛋白或其组合的一种或多种HBV蛋白。64.根据权利要求38至63中任一项所述的方法，其特征在于，所述一种或多种向导RNA包含选自从5'至3'，UCAAUCCCAACAAGGACACC；GGGAACAAGAUCUACAGCAU；AAGCCCAGGAUGAUGGGAUG；CUGCCAACUGGAUCCUGCGC；GACACAUCCAGCGAUAACCA；GCUGCCAACUGGAUCCUGCG；UAUGGAUGAUGUGGUAUUGG；CCAUGCCCCAAAGCCACCCA；AAGCCACCCAAGGCACAGCU；GAGAAGUCCACCACGAGUCU；
CUUCUCUCAAUUUUCUAGGG；GACGACGAGGCAGGUCCCCU；CCCAACAAGGACACCUGGCC；UGCCAACUGGAUCCUGCGCG；AGGAGUUCCGCAGUAUGGAU；CCGCAGUAUGGAUCGGCAGA；CCUCUGCCGAUCCAUACUGC；CGCCCACCGAAUGUUGCCCA；GACUUCUCUCAAUUUUCUAG；GUUCCGCAGUAUGGAUCGGC；UACUAACAUUGAGGUUCCCG；UCCGCAGUAUGGAUCGGCAG；UCCUCUGCCGAUCCAUACUG；GUAGCUCCAAAUUCUUUAUA或AAUCCACACUCCGAAAGACA的一者或多者的序列，或其1、2、3、4或5个核苷酸5'截短片段。65.根据权利要求38至64中任一项所述的方法，其特征在于，所述编码HBV蛋白的多核苷酸的所述改变是提前终止密码子。66.根据权利要求38至65中任一项所述的方法，其特征在于，所述核酸序列的所述改变导致由所述核酸编码的HBV X蛋白中的R87*或W120*。67.根据权利要求66所述的方法，其特征在于，所述核酸序列的所述改变导致由所述核酸编码的HBV S蛋白中的W35*或W36*。68.根据权利要求38至64中任一项所述的方法，其特征在于，所述编码HBV蛋白的多核苷酸的所述改变是错义突变。69.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述错义突变是在HBV pol基因中。70.根据权利要求69所述的方法，其特征在于，所述HBV pol基因中的所述错义突变导致由所述HBV pol基因编码的HBV聚合酶中的E24G、L25F、P26F、R27C、V48A、V48I、S382F、V378I、V378A、V379I、V379A、L377F、D380G、D380N、F381P、R376G、A422T、F423P、A432V、M433V、P434S、D540G、A688V、D689G、A717T、E718K、P713S、P713L或L719P。71.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述错义突变是在HBV核心区基因中。72.根据权利要求71所述的方法，其特征在于，所述HBV核心区基因中的所述错义突变导致由所述HBV核心区基因编码的HBV核心区蛋白中的T160A、T160A、P161F、S162L、C183R或*184Q。73.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述错义突变是在HBV X基因中。74.根据权利要求73所述的方法，其特征在于，所述HBV X基因中的所述错义突变导致由所述HBV X基因编码的HBV X蛋白中的H86R、W120R、E122K、E121K或L141P。75.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述错义突变是在HBV S基因中。76.根据权利要求75所述的方法，其特征在于，所述HBV S基因中的所述错义突变导致由所述HBV S基因编码的HBV S蛋白中的S38F、L39F、W35R、W36R、T37I、T37A、R78Q、S34L、F80P或D33G。77.根据权利要求1至76中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱基编辑器是BE4或BE4的变体，其中APOBEC
‑
1被替换为APOBEC
‑
3A的序列，且/或Cas9被替换为包含V1134、R1217、Q1334和R1336的Cas9变体(称为SpCas9
‑
VRQR)。78.一种组合物，其包含与向导RNA结合的碱基编辑器，其特征在于，所述向导RNA包含与HBV基因互补的核酸序列。79.根据权利要求78所述的组合物，其特征在于，所述碱基编辑器包含腺苷脱氨酶或胞苷脱氨酶。
80.根据权利要求79所述的组合物，其特征在于，所述腺苷脱氨酶能够将脱氧核糖核酸(DNA)中的腺嘌呤脱氨。81.根据权利要求80所述的组合物，其特征在于，所述腺苷脱氨酶是TadA脱氨酶。82.根据权利要求81所述的组合物，其特征在于，所述TadA脱氨酶是TadA*7.10、TadA*8.1、TadA*8.2、TadA*8.3、TadA*8.4、TadA*8.5、TadA*8.6、TadA*8.7、TadA*8.8、TadA*8.9、TadA*8.10、TadA*8.11、TadA*8.12、TadA*8.13、TadA*8.14、TadA*8.15、TadA*8.16、TadA*8.17、TadA*8.18、TadA*8.19、TadA*8.20、TadA*8.21、TadA*8.22、TadA*8.23或TadA*8.24。83.根据权利要求79所述的组合物，其特征在于，所述胞苷脱氨酶结构域能够将DNA中的胞苷脱氨。84.根据权利要求83所述的组合物，其特征在于，所述胞苷脱氨酶是APOBEC或其衍生物。85.根据权利要求83或权利要求84所述的组合物，其特征在于，所述碱基编辑器进一步包含一种或多种尿嘧啶糖基化酶抑制剂(UGI)。86.根据权利要求83或权利要求84所述的组合物，其特征在于，所述碱基编辑器不包含尿嘧啶糖基化酶抑制剂(UGI)。87.根据权利要求78至86中任一项所述的组合物，其特征在于，所述碱基编辑器(i)包含Cas9切口酶；(ii)包含无核酸酶活性的Cas9；(iii)不包含UGI结构域；(iv)包含APOBEC
‑
1或APOBEC
‑
3A胞苷脱氨酶；(v)包含与MSSETGPVAVDPTLRRRIEPHEFEVFFDPRELRKETCLLYEINWGGRHSIWRHTSQNTNKHVEVNFIEKFTTERYFCPNTRCSITWFLSWSPCGECSRAITEFLSRYPHVTLFIYIARLYHHADPRNRQGLRDLISSGVTIQIMTEQESGYCWRNFVNYSPSNEAHWPRYPHLWVRLYVLELYCIILGLPPCLNILRRKQPQLTFFTIALQSCHYQRLPPHILWATGLKSGGSSGGSSGSETPGTSESATPESSGGSSGGSDKKYSIGLAIGTNSVGWAVITDEYKVPSKKFKVLGNTDRHSIKKNLIGALLFDSGETAEATRLKRTARRRYTRRKNRICYLQEIFSNEMAKVDDSFFHRLEESFLVEEDKKHERHPIFGNIVDEVAYHEKYPTIYHLRKKLVDSTDKADLRLIYLALAHMIKFRGHFLIEGDLNPDNSDVDKLFIQLVQTYNQLFEENPINASGVDAKAILSARLSKSRRLENLIAQLPGEKKNGLFGNLIALSLGLTPNFKSNFDLAEDAKLQLSKDTYDDDLDNLLAQIGDQYADLFLAAKNLSDAILLSDILRVNTEITKAPLSASMIKRYDEHHQDLTLLKALVRQQLPEKYKEIFFDQSKNGYAGYIDGGASQEEFYKFIKPILEKMDGTEELLVKLNREDLLRKQRTFDNGSIPHQIHLGELHAILRRQEDFYPFLKDNREKIEKILTFRIPYYVGPLARGNSRFAWMTRKSEETITPWNFEEVVDKGASAQSFIERMTNFDKNLPNEKVLPKHSLLYEYFTVYNELTKVKYVTEGMRKPAFLSGEQKKAIVDLLFKTNRKVTVKQLKEDYFKKIECFDSVEISGVEDRFNASLGTYHDLLKIIKDKDFLDNEENEDILEDIVLTLTLFEDREMIEERLKTYAHLFDDKVMKQLKRRRYTGWGRLSRKLINGIRDKQSGKTILDFLKSDGFANRNFMQLIHDDSLTFKEDIQKAQVSGQGDSLHEHIANLAGSPAIKKGILQTVKVVDELVKVMGRHKPENIVIEMARENQTTQKGQKNSRERMKRIEEGIKELGSQILKEHPVENTQLQNEKLYLYYLQNGRDMYVDQELDINRLSDYDVDAIVPQSFLKDDSIDNKVLTRSDKNRGKSDNVPSEEVVKKMKNYWRQLLNAKLITQRKFDNLTKAERGGLSELDKAGFIKRQLVETRQITKHVAQILDSRMNTKYDENDKLIREVKVITLKSKLVSDFRKDFQFYKVREINNYHHAHDAYLNAVVGTALIKKYPKLESEFVYGDYKVYDVRKMIAKSEQEIGKATAKYFFYSNIMNFFKTEITLANGEIRKRPLIETNGETGEIVWDKGRDFATVRKVLSMPQVNIVKKTEVQTGG
FSKESILPKRNSDKLIARKKDWDPKKYGGFDSPTVAYSVLVVAKVEKGKSKKLKSVKELLGITIMERSSFEKNPIDFLEAKGYKEVKKDLIIKLPKYSLFELENGRKRMLASAGELQKGNELALPSKYVNFLYLASHYEKLKGSPEDNEQKQLFVEQHKHYLDEIIEQISEFSKRVILADANLDKVLSAYNKHRDKPIREQAENIIHLFTLTNLGAPAAFKYFDTTIDRKRYTSTKEVLDATLIHQSITGLYETRIDLSQLGGDSGGSKRTADGSEFESPKKKRKVE至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；或者(vi...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：比姆医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：