用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗α1‑抗胰蛋白酶缺乏症的组合物和方法，特征为用于编辑与α‑1抗胰蛋白酶(A1AT)缺乏症相关的有害突变的组合物和方法。在特定实施方案中，本发明专利技术提供使用具有前所未有的效率水平的腺苷脱氨酶碱基编辑器(即ABE8)来修正A1AT多核苷酸中的突变的方法。

【技术实现步骤摘要】

本申请有关编辑与α-1抗胰蛋白酶(a1at)缺乏症相关的有害突变的组合物和方法，尤其是修正a1at多核苷酸中的突变的腺苷脱氨酶碱基编辑器和方法。

技术介绍

1、健康个体中，α1-抗胰蛋白酶(a1at)是通过肝脏中的肝细胞产生且分泌至全身性循环发挥功能作为蛋白酶抑制剂。其为中性粒细胞弹性蛋白酶的特别优良的抑制剂，因而保护组织及器官如使肺部免于弹性蛋白降解。罹患α1-抗胰蛋白酶缺乏症(a1ad)的患者中，编码a1ad的基因中的突变造成减少的蛋白质产生。结果，肺中的弹性蛋白更容易地被中性粒细胞弹性蛋白酶降解，且随着时间推移，肺弹性的损失发展为慢性阻塞性肺部疾病(copd)。

2、最常见病原的a1at变体为鸟嘌呤到腺嘌呤的突变导致在氨基酸342的谷氨酸被赖氨酸取代。此取代引起蛋白质在肝细胞中的错误折叠和多聚化，并且毒性凝集物最终可导致肝脏损伤和硬化。虽然肝脏毒性可通过基因剔除(crispr/zfn/talen)或基因减弱(sirna)予以解决，但无任一方案解决肺部病理学。虽然肺部病理学可利用蛋白质置换疗法解决，但此疗法也无法解决肝脏毒性。基因疗法也无法本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种碱基编辑器用于制备编辑包含与α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关的单核苷酸多态性的α1-抗胰蛋白酶多核苷酸的药物的用途，其中，所述多核苷酸与一个或多个向导RNA以及所述碱基编辑器接触，所述碱基编辑器包含多核苷酸可编程DNA结合结构域与包含腺苷脱氨酶变体的至少一种碱基编辑器结构域，所述变体在下列序列的氨基酸位置82或166包含变化：MSEVEFSHEYWMRHALTLAKRARDEREVPVGAVLVLNNRVIGEGWNRAIGLHDPTAHAEIMALRQGGLVMQNYRLIDATLYVTFEPCVMCAGAMIHSRIGRVVFGVRNAKTGAAGSLMDVLHYPGMNHRVEI...

【技术特征摘要】

1.一种碱基编辑器用于制备编辑包含与α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关的单核苷酸多态性的α1-抗胰蛋白酶多核苷酸的药物的用途，其中，所述多核苷酸与一个或多个向导rna以及所述碱基编辑器接触，所述碱基编辑器包含多核苷酸可编程dna结合结构域与包含腺苷脱氨酶变体的至少一种碱基编辑器结构域，所述变体在下列序列的氨基酸位置82或166包含变化：msevefsheywmrhaltlakrarderevpvgavlvlnnrvigegwnraiglhdptahaeimalrqgglvmqnyrlidatlyvtfepcvmcagamihsrigrvvfgvrnaktgaagslmdvlhypgmnhrveitegiladecaallcyffrmprqvfnaqkkaqsstd，其中所述向导rna靶向所述碱基编辑器以使与α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关的单核苷酸多态性产生变化。

2.一种融合蛋白用于制备编辑包含与α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关的单一核苷酸多态性的α1-抗胰蛋白酶多核苷酸的药物的用途，其中，所述α1-抗胰蛋白酶多核苷酸接触一个或多个向导rna和所述融合蛋白，所述融合蛋白包含多核苷酸可编程dna结合结构域，所述结构域包含下述序列：

3.一种碱基编辑系统，包含根据权利要求1或2所述的碱基编辑器和向导rna，所述向导rna包含选自由下述所成组的核酸序列：

4.一种细胞，是通过将下列(i)和(ii)导入所述细胞或其祖细胞内而产生的：

5.一种碱基编辑器或编码所述碱基编辑器的多核苷酸用于制备产生肝细胞或其祖细胞的药物的用途，

6.一种碱基编辑器或编码所述碱基编辑器的多核苷酸用于制备产生肝细胞的药物的用途，

7.一种融合蛋白或编码所述融合蛋白的多核苷酸和一个或多个向...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·戈代尔利，M·帕克，B·蔡澈，I·斯雷梅克，Y·于，D·A·玻恩，SJ·李，
申请(专利权)人：比姆医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：