一种替戈拉生中间体手性色原烷醇的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替戈拉生中间体手性色原烷醇的制备方法，制备的手性色原烷醇(Ⅲ)可用作制备替戈拉生(Tegoprazan)的关键中间体，制备过程中采用了酶催化拆分和手性翻转的方法，具有条件温和、不使用危险试剂、环境友好、总收率高，产物具有高光学纯度；与现有技术相比，本发明专利技术方法中使用的酶催化剂可以回收和再用，避免使用昂贵且难以回收的贵金属催化剂或手性辅助试剂，更有利于手性色原烷醇(Ⅲ)的大规模生产。规模生产。规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替戈拉生中间体手性色原烷醇的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种替戈拉生中间体手性色原烷醇的制备方法。

技术介绍

[0002]替戈拉生(Tegoprazan)，又名特戈拉赞、cj
‑
12420，是一种新型的消化系统药物，由韩国CJ HealthCare公司研发，并在2018年7月在韩国获批上市，用于胃食管反流疾病和糜烂性食管炎疾病的治疗。山东罗欣药业于2015年10月与韩国CJ HealthCare达成协议，获得替戈拉生中国境内开发、生产及商业化权益，并已于2022年4月获得了替戈拉生片1类新药的上市批准。
[0003]虽然质子泵抑制剂(PPI)类药物是目前临床上用于抑酸的主要药物，但PPI需经过酸活化后才能发挥作用，且半衰期短、抑酸不足导致黏膜愈合率低，一些胃食管反流病患者仍有烧心和(或)反酸症状，糜烂也无法愈合。替戈拉生是钾离子竞争性酸阻滞剂类药物(Potassium
‑
Competitive Acid Blockers，P
‑
CAB)，其抑制酸分泌的作用机制为竞争性结合壁细胞内H+/K+
‑
ATP酶(质子泵)的钾离子结合部位。与质子泵抑制剂(PPI)不同，P
‑
CAB类药物可直接抑制H+/K+
‑
ATP酶，而无需在强酸环境下活化。而且，无论H+/K+
‑
ATP酶活化与否，P
‑
CAB均可与之结合。临床研究显示，其疗效不劣于艾司奥美拉唑，且耐受性更好，能为糜烂性食管炎等疾病的治疗提供了新的选择，并且一定程度弥补了(PPI)类药物的缺点，使该类疾病能得到更好的治疗。
[0004]替戈拉生的化学名称为4
‑
[((4S)
‑
5,7
‑
二氟
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
色原烯
‑4‑
基)氧基]‑
N,N,2
‑
三甲基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺，其分子结构式如式1所示：
[0005][0006][0007]根据中国专利技术专利，授权公告号CN101341149B，公开的合成方法：4
‑
羟基
‑
N,N,2
‑
三甲基
‑1‑
[(4
‑
甲苯基)磺酰基]‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺(Ⅱ)与(+)
‑
5,7
‑
二氟
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
色原烯
‑4‑
醇(Ⅲ)在1,1
′‑
(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)和三丁基膦的作用下进行Mitsunobu反应，得到4
‑
[((4S)
‑
5,7
‑
二氟
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
色原烯
‑4‑
基)氧基]‑
N,N,2
‑
三甲基
‑1‑
[(4
‑
甲苯基)磺酰基]‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺(Ⅳ)，再通过碱性水解脱保护基得到替戈拉生(Ⅰ)，具体合成路线参见式2：
[0008][0009]由于替戈拉生(Ⅰ)是具有光学活性的化合物，手性中心依靠手性色原烷醇(Ⅲ)引入，因此手性色原烷醇(Ⅲ)是关键中间体，其含量和光学纯度将影响最终替戈拉生(Ⅰ)的质量。
[0010]中国专利技术专利，授权公告号CN101341149B，公开了手性色原烷醇(Ⅲ)的制备方法，手性还原的关键步骤是将5,7
‑
二氟
‑
2,3
‑
二氢
‑
4H
‑
色原烯
‑4‑
酮(A
‑
1)在手性试剂(S)
‑1‑
甲基
‑
3,3
‑
二苯基
‑
1H,3H
‑
吡咯并[1,2
‑
c][1,3,2]噁唑硼烷、硼烷
‑
二甲硫醚络合物和四氢呋喃的混合溶液中，通过CBS还原得到手性色原烷醇(Ⅲ)，具体合成路线参见式3：
[0011][0012]该方法中涉及的硼烷
‑
二甲硫醚络合物气味大、有毒、易燃，存在安全隐患，且使用的手性试剂在制备过程中难以回收。
[0013]中国专利技术专利申请，公告号CN107849003A，公开了上述手性色原烷醇(Ⅲ)的制备方法，即以上述的5,7
‑
二氟
‑
2,3
‑
二氢
‑
4H
‑
色原烯
‑4‑
酮(A
‑
1)为原料，采用手性的钌催化剂进行还原，得到手性色原烷醇(Ⅲ)。该制备方法中涉及的钌催化剂商业化难以采购，价格昂贵，属于重金属，对环境污染高。
[0014]综上所述，目前上述手性色原烷醇(Ⅲ)的合成技术存在操作繁琐、催化剂价格昂贵、安全风险高等缺陷，从而严重影响手性色原烷醇(Ⅲ)的生产规模和普及应用。因此，开发新的制备方法降低手性色原烷醇(Ⅲ)的生产成本，并提高效率和安全性，是急需解决的技术问题。

技术实现思路

[0015]本专利技术的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种替戈拉生中间体手性色原烷醇的制备方法，制备的手性色原烷醇(Ⅲ)可用作制备替戈拉生(Tegoprazan)的关键中间体，制备过程中采用了酶催化拆分和手性翻转的方法，具有条件温和、不使用危险试剂、环境友好、总收率高，产物具有高光学纯度；与现有技术相比，本专利技术方法中使用的酶催化剂可以回收和再用，避免使用昂贵且难以回收的贵金属催化剂或手性辅助试剂，更有利
于手性色原烷醇(Ⅲ)的大规模生产。
[0016]为实现上述目的，本专利技术的技术方案是设计一种替戈拉生中间体手性色原烷醇的制备方法，包括如下步骤：
[0017]S1：将5,7
‑
二氟
‑
2,3
‑
二氢
‑
4H
‑
色原烯
‑4‑
酮(A
‑
1)经还原反应制备得到(
±
)
‑
5,7
‑
二氟色原烷
‑4‑
醇(A
‑
2)；
[0018]S2：将步骤S1制备的(
±
)
‑
5,7
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替戈拉生中间体手性色原烷醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将5,7
‑
二氟
‑
2,3
‑
二氢
‑
4H
‑
色原烯
‑4‑
酮(A
‑
1)经还原反应制备得到(
±
)
‑
5,7
‑
二氟色原烷
‑4‑
醇(A
‑
2)；S2：将步骤S1制备的(
±
)
‑
5,7
‑
二氟色原烷
‑4‑
醇(A
‑
2)在酶催化剂作用下与乙酸乙烯酯选择性反应，手性拆分得到(R)
‑
5,7
‑
二氟色原烷
‑4‑
醇乙酸酯(A
‑
3)和(S)
‑
5,7
‑
二氟色原烷
‑4‑
醇(A
‑
4)；S3：将步骤S2制备的(R)
‑
5,7
‑
二氟色原烷
‑4‑
醇乙酸酯(A
‑
3)通过水解反应得到(R)
‑
5,7
‑
二氟色原烷
‑4‑
醇(Ⅲ)；S4：将步骤S2制备的(S)
‑
5,7
‑
二氟色原烷
‑4‑
醇(A
‑
4)在偶氮二甲酸酯、有机磷试剂作用下，与4
‑
硝基苯甲酸进行酯化反应，并发生手性翻转，得到((R)
‑
5,7
‑
二氟色原烷
‑4‑
基)4

【专利技术属性】
技术研发人员：周海平，杨尚彦，
申请(专利权)人：常州工程职业技术学院，
类型：发明
国别省市：