一种可离子化脂质、其组合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种可离子化脂质、其组合物及应用。属于医药技术领域，本发明专利技术提出了式(1)所示的通式，或其药物可用的盐，主要由长碳链，可生物降解的酯键，可生物还原的二硫键等结构组成；本发明专利技术的可离子化脂质与相应的组合物及核酸可以制备成粒径约为100nm左右的脂质纳米粒；脂质纳米粒具有高效的溶酶体逃逸能力和转染效率，可以显著沉默同前列腺癌相关的蛋白激酶3(PKN3)基因，抑制前列腺癌细胞的侵袭，转移及肿瘤的生长；本发明专利技术对于丰富可离子化脂质的种类，递送基因药物，预防或治疗基因相关疾病具有重要的意义。具有重要的意义。具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种可离子化脂质、其组合物及应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种可离子化脂质、其组合物及应用，具体 是涉及一种可离子化脂质、或其药物可用的盐，包含其组合物及应用。

技术介绍

[0002]随着分子生物学技术的不断发展，由基因缺陷或基因突变引起的疾病得到了 广泛的关注及研究。研究发现，人类的多种疾病(如糖尿、哮喘、癌症、和精神 病等)均与基因缺陷或基因突变有着密切的关联，因此从基因水平上对疾病进行 预防、干扰和治疗是一种有效的策略。基因治疗是在核酸水平上对细胞内源基因 进行干预的治疗技术，常用的策略有以下三种，一、对于部分预防性疾病，可以 将编码抗原的基因提前导入进机体，从而引发人体的免疫反应；二、对于高表达 的异常基因，可以采用RNAi干扰技术来抑制非正常内源性基因的功能；三、通 过导入正常基因以替代缺失或异常突变的基因以达到治疗疾病的目的。
[0003]基因药物在体内外均不能稳定存在，易被空气及细胞中的核酸酶降解，因此 需要开发合适的载体，才能在机体内进行高效递送。目前常见的基因药物的载体 包括病毒载体和非病毒载体两大类。病毒作为核酸药物递送载体，具有感染细胞 的本能，除此之外，还拥有易改造，易制备，转染效率高、起效快等优势。但病 毒载体存在细胞毒性、免疫原性和致癌性等安全性问题，除此之外，装载DNA 大小受限，生产成本高也是限制其临床应用的重要原因。而随着医用高分子材料 及纳米技术的迅速发展，市面上涌现了各类非病毒载体，如聚乙烯亚胺、胶束、 阳离子脂质等等。阳离子脂质主要通过静电吸附作用与负电荷的核酸药物形成纳 米颗粒，可保护核酸药物免遭核酸酶的降解，实现核酸药物在体内的稳定递送。 与病毒载体相比，阳离子脂质的免疫原性，致癌性，装载DNA大小受限等问题 得到了进一步解决，但是依然存在细胞毒性及生物相容性等问题。基于上述阳离 子脂质存在的问题，急需开发一种低毒或者无毒，生物相容性好，可生物降解的 脂质载体及其组合物，用于高效递送基因药物、核酸疫苗、小分子药物、多肽或 蛋白质药物，以达到预防或治疗疾病的目的。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：本专利技术的目的是提供了一种用于递送基因药物、核酸疫苗、小分 子药物、多肽或蛋白质药物的可离子化脂质，其药物可用的盐，包含其组合物及 应用；本专利技术的脂质具有pH响应和谷胱甘肽响应能力，丰富了可离子化脂质的 种类，为药物递送提供了更多的选择，具有重要的实际意义。
[0005]技术方案：本专利技术所述的一种通式(1)所示的可离子化脂质，或其药物可 用的盐。
[0006][0007]其中，n为6
‑
22的正整数或该支链可以被任选地取代。
[0008]具体地，所述的“任选地取代”指可以被取代或可以不被取代，例如任选地 取代的烯基包括取代的烯基和未取代的烯基。
[0009]具体地，所述的基团被“取代”时，它们可以被任何合适的一个或多个取代 基取代。
[0010]更具体地，所述的基团被“取代”时，指被羟基、烷氧基、卤素、烷基、烯 基、环烷基中的一种或多种全部取代或部分取代。
[0011]具体地，所述“其药物可用的盐”是指酸加成盐或碱加成盐。
[0012]所述酸包括但不限于磷酸、乳酸、草酸、甲酸、乙酸、丙酸、己酸、硫酸、 硝酸、盐酸、油酸、粘酸、烟酸、富马酸、月桂酸、肉桂酸，丙二酸、甲磺酸、 乙醇酸、丙酮酸、苹果酸、扁桃酸、水杨酸、马来酸、马尿酸、异丁酸、酒石酸、 琥珀酸、龙胆酸、半乳糖酸、环酰胺酸、4
‑
氨基水杨酸、2
‑
氧代戊二酸、1
‑
羟基
ꢀ‑2‑
萘甲酸。
[0013]所述碱加成盐指将无机碱或有机碱加成至游离碱化合物而制备的盐。衍生自 无机碱的盐包括但不限于锰盐、铝盐、钙盐、镁盐、铁盐，锌盐、钾盐、锂盐、 铵盐、铜盐、钠盐等；
[0014]所述有机碱包括但不限于氨、乙醇胺、二乙胺、二环己胺、三甲胺、异丙胺、 胆碱、甜菜碱、普鲁卡因、肼苯胺、2
‑
二乙基氨基乙醇、2
‑
二甲基氨基乙醇、 胆碱和咖啡因。
[0015]优选地，所述n为10
‑
16的正整数。
[0016]更优选地，所述包含n的支链为未取代的直链烷基。
[0017]根据一些优选地实施方式，所述可离子化脂质为如下所示化合物中的一种或 多种：
[0018][0019]本专利技术提供一种组合物，所述组合物可以作为治疗或预防剂的载体，所述载 体包括可离子化脂质，所述可离子化脂质包括所述的通式(1)所示的可离子化 脂质、或其药物可用的盐中的一种或多种。
[0020]具体地，有效成分被包封在载体内或与载体吸附。
[0021]具体地，所述治疗或预防剂包括基因药物、核酸疫苗、小分子化合物、多肽 或蛋白质中的一种或多种。
[0022]具体地，所述的基因药物的有效成分包括但不限于单链DNA、双链DNA、 siRNA、shRNA、miRNA、mRNA、dsRNA、tRNA、LNA、PNA和本领域已知 的其他形式的RNA分子。
[0023]根据一些具体地实施方式，所述治疗或预防剂包含至少一种shRNA。
[0024]根据一些具体地实施方式，所述治疗或预防剂包含至少一种mRNA。
[0025]更具体地，所述shRNA是干扰肿瘤内蛋白激酶3的表达。
[0026]具体地，所述治疗和/或预防剂为现有已知的药物，例如抗肿瘤药、抗惊厥 药、抗真菌药、抗感染药、抗青光眼剂、麻醉剂、抗生素/抗菌剂、局部麻醉药、 抗抑郁药、激素拮抗剂、免疫调节剂、抗寄生虫药、激素或成像剂。
[0027]优选地，所述可离子化脂质还包括一种或多种其他带电脂质。
[0028]更具体地，所述带电脂质包括但不限于：1,2
‑
二亚油酰氧基
‑
N，N
‑
二甲基 氨基丙烷(DLinDMA)，2,2
‑
二亚油基
‑4‑
二甲基氨基甲基
‑
[1,3]‑
二氧戊环 (DLin
‑
K
‑
DMA)，2,2
‑
二
亚油酰基
‑4‑
(2
‑
二甲基氨基乙基)
‑
[1,3]‑
二氧戊环 (DLin
‑
KC2
‑
DMA)，1,2
‑
二醇氧基
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙烷(DODMA)，N
‑
[1
‑
(2,3
‑
二 油烯基氧基)丙基]‑
N,N,N
‑
三甲基氯化氨。
[0029](DOTMA)，N
‑
[1
‑
(2,3
‑
二油酰基氧基)丙基]‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可离子化脂质、或其药物可用的盐，其特征在于，所述可离子化脂质，或其药物可用的盐如通式(1)所示，其中，n为6
‑
22的正整数。2.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括治疗剂、预防剂以及用于递送治疗剂或预防剂的载体，其中，所述治疗剂或预防剂是siRNA，shRNA，miRNA及mRNA核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种；所述的载体包括可离子化脂质，所述可离子化脂质为通式(1)所示的可离子化脂质、或其药物可用的盐中的一种或多种；所述载体与治疗剂或预防剂的质量比为：1～100:1。3.根据权利要求2所述的一种组合物，其特征在于，所述的组合物为脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒的平均粒径为10nm～1000nm；所述脂质纳米颗粒的多分散指数小于0.5。4.根据权利要求2所述的一种组合物，其特征在于，所述的载体还包括结构脂质，所述结构脂质是胆固醇、菜油甾醇、豆甾醇、芸苔甾醇、谷固醇、麦角固醇、非甾醇、皮质类固醇、熊果酸、番茄碱、番茄碱及α
‑
生育酚中的一种或多种；所述可离子化脂质与结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：李新松，王吉，张延好，刘超，邢寒磊，董硕，查文慧，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：