用于逆转突触和树突棘损失的多种趋化因子受体的口服肽拮抗剂制造技术

本发明专利技术广义地涉及通过将神经元从突触和树突棘损失的状态或状况转变为突触和树突棘形成/再生的状态或状况的方法来改善认知。一种新的机制表现为通过使突触和树突棘的动力学重新平衡来促进它们的形成，从而控制神经元的应激反应并改善记忆和学习。公开了增强功能性突触和树突棘数量的方法，这有望改善总体认知功能。知功能。知功能。

【技术实现步骤摘要】
用于逆转突触和树突棘损失的多种趋化因子受体的口服肽拮抗剂
[0001]本专利技术广义地涉及进入中枢神经系统以与神经元趋化因子受体接合(engage)来促进神经元重塑以及突触和树突棘的形成的组合物和化合物。特别地，已经发现趋化因子受体拮抗剂促进正常动物的记忆和学习，并且在脑损伤的状况中促进突触和树突棘的形成以恢复认知和运动能力。本专利技术促进突触和树突棘的形成，并有望增强正常个体和那些经历突触损失的个体的记忆和学习，所述突触损失例如由于衰老而引起或者由于疾病状况而引起，其中突触和树突棘的损失被加速，导致认知或运动功能损伤。
[0002]背景
[0003]改善的认知和心理功能是一个普遍追求的目标。对蛋白质翻译、蛋白质降解、细胞骨架动力学、细胞外基质相互作用、第二信使信号传导以及神经递质受体运输和功能的调节全部都是对认知而言所必需的突触重塑的组成部分。选择性靶向这些过程中的特定组成部分可以用作治疗认知缺陷的有效策略。
[0004]通过药物干预进行的认知增强是常见的，并且自我施用精神兴奋剂诸如咖啡因、尼古丁和安非他明可以改善认知表现。然而，这些兴奋剂的使用可能不是最佳的，它们有副作用和风险，并且它们不能改善所有的认知、记忆和学习问题。需要更有效和特异性的策略。尽管导致认知、记忆和学习问题的原因很多，但增强认知表现的一个策略是靶向可能对认知功能具有积极影响的关键机制，诸如促进突触和树突棘的结构、功能、形成和再生。
[0005]在突触环境中，肌动蛋白细胞骨架是突触重塑过程中的关键要素，并维持由突触活动驱动的树突棘和神经元生长锥结构(architecture)。事实上，神经元生长锥和树突棘的形状和突触强度受到精确控制，以将突触强度的短期变化转化为由稳定的结构改变引起的长期变化。这些功能和结构的改变被认为是记忆和学习的生物学基础。突触重塑涉及许多可能被认为是认知疗法的潜在靶的过程。这些过程受到信号转导机制和蛋白质磷酸化/去磷酸化的高度调节，诸如细胞结构(cytoarchitecture)的丝切蛋白
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肌动蛋白调节。这些复杂过程的协调是优化认知功能的关键。
[0006]细胞应激介质(炎症、自由基、兴奋毒性水平的谷氨酸、线粒体抑制剂(例如抗霉素A)、过氧化物、NO、Aβ(淀粉样)肽和促炎细胞因子)损害脑的主要功能单位—突触，并对突触存储记忆和处理信息的能力产生负面影响。这些结果促使人们认为，在正常情况下，认知的改善可通过促进突触的形成来实现。记忆丧失、学习和信息处理速度受损以及损伤后运动功能丧失的状况主要是突触失败的状况，即“突触病(synaptopathy)”。不同的应激介质，甚至饮食或表观遗传变化，无论是否明显，都可以诱导神经元轴突和树突中含有肌动蛋白
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解聚因子(ADF)/丝切蛋白和肌动蛋白的瞬时或持续存在的棒状包涵体(rod
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like inclusions)的快速形成，导致突触损失。这一发现的意义在于，因为棒的形成与皮质突触的损失相关，所以棒的形成为促进突触的干预提供了一个靶，皮质突触的损失是Mini
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精神状态认知检查评分较低的原因，随着时间的推移，评分较低变得更加明显。一般来说，由其他原因引起的认知障碍为自然或疾病相关的，诸如脑损伤或中风后，或神经病，也是突触失败和无法建立功能性神经元连接的状况。由于肌动蛋白动力学调节在突触功能和重塑中的
许多种作用，肌动蛋白动力学调节是记忆增强策略的一个有吸引力的靶。
[0007]突触退化的三个基本因素是：激活的丝切蛋白水平升高、ADP
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肌动蛋白水平升高和高度氧化的环境。积极应激的神经元通常满足全部三个要求，而这三个要求并不是特别地疾病相关的。磷酸化肌动蛋白/丝切蛋白棒的形成是由许多种原因诱导的早期神经元病理。当丝切蛋白激活持续存在时，导致神经变性前的突触损失。在培养的神经元中，在丝切蛋白形成棒后几天内出现死亡。功能性突触可以恢复的水平和程度在很大程度上是未知的。突触损失的途径与突触逆转的关系如何也不清楚。我们发现了特定的肽，这些肽通过选择趋化因子受体而起作用，并且表现为控制突触损失和突触再生之间的平衡。这些肽调节控制神经元细胞结构的细胞蛋白质的激活，神经元细胞结构产生对功能性突触有贡献的生长锥结构。逆转突触损失以恢复功能是本专利技术优于精神兴奋剂的一个明显优势，可以增强表现或仅仅减缓或阻止突触损失，因为这种损失可能进展几十年都不被注意到。功能性神经元的损失被认为是不可恢复的，尽管这种观念似乎正在慢慢改变。为了患者的利益，促进突触形成以改善认知或克服任何突触损失是更期望的效果。
[0008]最近的进展已经开始阐明一种通过支持突触形成来改善认知的新方法。如下文详细解释的，最近的发现为神经元生长和再生机制提供了新的见解，这表明现在可以通过调节存在于神经元上的先天免疫系统的受体直接促进那些神经元中的神经再生来治疗突触损失的状况。该方法提供了从实际上为支持记忆巩固的突触解构和构建的正常过程(有时称为“修剪(pruning)”)，但当过度或慢性时有害的过程重新平衡为再生的手段(means)，这是有益的。
[0009]再生治疗比精神兴奋剂或单纯的突触损失预防药更有优势。首先，精神兴奋剂不会带来持久的益处，而预防性治疗只能表明在预防功能丧失的进展中的有效性。可以合理地预期再生方法可以改善正常的认知，并在突触损失的情况下，诸如在脑损伤、神经病或痴呆后，增强认知、记忆和学习。
[0010]神经炎症涉及神经元和先天免疫系统组分(如细胞因子、趋化因子和小胶质细胞活性)之间的相互作用，已成为许多临床前和临床研究的目标，随后的临床试验在很大程度上未能增强认知。一个原因是损伤机制的复杂性和多样性，需要联合疗法或靶向早期共有的致病机制。炎症之外的许多作用控制着突触损失和形成之间的平衡。阻断炎症本身看起来不足以带来临床益处的希望。在许多状况中，突触的损失发生在早期，不一定是炎性的，当不受阻碍时，最终会表现为认知障碍。目前，早期干预寻求在功能(认知或运动为实例)丧失(显著损害人的生活质量)之前阻止疾病进展和恶化的有限目标。出于这个原因，我们试图重新集中精力提供治疗，以改善正常日常生活中的认知，以及突触病和随之而来的疾病或状况，以通过促进功能性突触的形成来增强认知或功能从而为患者带来更大的益处。
[0011]由于认知障碍在早期通常不明显，导致突触损失的正常过程和病理过程两者可能会持续数年甚至数十年不减弱，直到它们变得明显。当认知障碍显现时，目前的技术水平表明，有效干预可能为时已晚，导致永久性功能丧失。目前还没有治疗来逆转突触损失，尽管这样的再生有望克服和逆转现有的认知缺陷并且使人更接近正常功能。因此，虽然通过阻断炎症或中断导致突触损失的致病性丝切蛋白棒形成来预防突触损失会带来疾病进展缓慢或中断的益处，但一个不同且更具挑战性的治疗目标是逆转突触损伤或者初期或已经进展的损失。
[0012]本专利技术有望提供高度难以达到且长期寻求的改善记忆、学习、认知和功能的治疗益处，这在突触损失的许多状况中表现出来，特别是在海马中表现本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种改善人的认知功能的方法，所述方法通过增强突触和树突棘的形成来改善人的认知功能，所述方法包括：施用包含药学上可接受的载体中的D肽多趋化因子受体拮抗剂的组合物，进一步地，所述D肽包含以下一般结构：A
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B
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C
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D
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E
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F
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G
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H，其中：A是Ala或不存在，B是Ser、Thr或不存在，C是Ser、Thr或不存在，D是Ser、Thr、Asn、Glu、Arg、Ile、Leu，E是Ser、Thr、Asp、Asn，F是Thr、Ser、Asn、Arg、Gln、Lys、Trp，G是Tyr，并且H是Thr、Ser、Arg、Gly，其中所述D肽还包含所有氨基酸都处于D立体异构构型的情况，Gly存在并且Gly是非手性时的情况除外，并且其中所述施用包括以治疗有效剂量向所述人施用所述组合物，其中所述组合物用于阻止肌动蛋白/丝切蛋白棒的形成，这增强突触和树突棘的形成，并从而改善所述人的认知功能。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述人还包括经历突触和树突棘损失症状的人。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述突触和树突棘损失症状选自由以下组成的组：衰老相关的认知功能丧失、轻度认知障碍、痴呆相关的认知功能丧失、脑创伤相关的认知功能丧失、神经病。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述突触和树突棘损失症状选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、前额痴呆、亨廷顿病、突触核蛋白病、帕金森病、路易体病、神经
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AIDS/HAND、脱髓鞘疾病、HTLV
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1相关脊髓病(HAM)、多发性硬化(MS)、肌萎缩性侧索硬化、糖尿病认知衰退、正常衰老，或者在脑损伤、中风、糖尿病、神经病、脑病和病毒性脑病后出现的病理性神经症状和表现。5.根据权利要求1所述的方法，其中向所述患者施用所述组合物选自由以下施用组成的组：口服、含服、胃肠外、局部、直肠、阴道、通过鼻内吸入喷雾、通过肺内吸入。6.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括，所述D肽的长度为至多二十(20)个D氨基酸残基的情况，Gly存在并且Gly是非手性时的情况除外，并且包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：创新生物肽有限公司，
类型：发明
国别省市：