急性期的视神经脊髓炎的预防或治疗剂制造技术

本发明专利技术提供一种包含RGMa抑制物质的急性期的视神经脊髓炎和视神经脊髓炎的疼痛症状的预防或治疗剂。的预防或治疗剂。的预防或治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】急性期的视神经脊髓炎的预防或治疗剂


[0001]本专利技术涉及一种包含RGMa抑制物质的急性期的视神经脊髓炎的预防或治疗剂、以及该视神经脊髓炎的疼痛症状的预防或治疗剂。

技术介绍

[0002]视神经脊髓炎(neuromyelitis optica：NMO)也称为Devic病，是以重度的视神经炎和达到3个椎体以上的横贯性脊髓炎为特征的炎症性中枢神经疾病。在2004年，发现对视神经脊髓炎为特异性的IgG(NMO
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IgG)(非专利文献1)，进而，有报导称在星形胶质细胞的足部突起高密度地表达的水通道蛋白、即水通道蛋白4(aquaporin
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4：AQP4)为其靶抗原，即NMO
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IgG为抗AQP4抗体(非专利文献2)。
[0003]因此，与作为脱髓鞘疾病的多发性硬化症不同，视神经脊髓炎是因抗AQP4抗体破坏星形胶质细胞的星形胶质细胞病变。对于视神经脊髓炎的病征，认为是细胞性免疫的活化所引起的中枢炎症或血液脊髓屏障(blood spinal cord barrier(BSCB)，在大脑是因血脑屏障(blood brain barrier(BBB)))的通透性亢进，使抗AQP4抗体流入大脑/脊髓内并产生补体活化，而广泛发生AQP4的缺失、星形胶质细胞的破坏、脱落。认为因星形胶质细胞的细胞损伤(补体依赖性、抗体依赖性细胞损伤)和星形胶质细胞脱落所致的血脑屏障的破坏或谷氨酸代谢异常之类的功能性损伤，而二次性地发生炎症性细胞浸润、脱髓鞘/轴突损伤、巨噬细胞/小神经胶质细胞所致的吞噬、组织软化，其结果，引起神经组织的坏死(非专利文献3、4)。
[0004]作为典型的视神经脊髓炎的诊断基准，已广泛采用Wingerchuk等在2006年所发表的基准(非专利文献5)；在2007年，作为视神经脊髓炎相关疾病(NMOSD)，除典型的视神经脊髓炎外，仅有视神经炎(复发性或两眼性)或3个椎体以上的长脊髓炎的病例被视为相同范畴的疾病(非专利文献6)。因此，近年来，视神经脊髓炎被认为是比以往认为的单纯的视神经脊髓炎更广的疾病概念。如此，仅根据脊髓病变的长度等临床和图像观察，也有时难以进行视神经脊髓炎的诊断，抗AQP4抗体对视神经脊髓炎的诊断和治疗方针的决定是极为重要的检查。
[0005]急性期的视神经脊髓炎的症状与多发性硬化症相比，多为重症，在看1次复发时，对于视神经炎，也有时会失明，对于脊髓炎，也有时被迫过上轮椅生活，因此，迅速开始治疗是至关重要的。另外，视神经脊髓炎发病时，无论急性期和慢性期，均会伴有剧烈的疼痛，因此，一并进行缓和该疼痛的治疗也很重要。
[0006]急性期的视神经脊髓炎治疗的第一选择为类固醇脉冲疗法(非专利文献7)，在临床上广泛认识到其有效性。对于多发性硬化症，已证明该疗法促进由急性期的临床症状恶化恢复的效果，因此，认为对于视神经脊髓炎也可得到同样的效果(非专利文献8～10)。类固醇脉冲疗法与针对多发性硬化症的治疗法同样，其标准为以1000mg/天连续3天点滴给予甲泼尼龙，症状改善不充分时，进一步追加1～2个疗程。类固醇脉冲疗法缺乏治疗效果时，作为第二选择的治疗，积极地考虑血浆交换疗法(非专利文献11、12)，在重症病例中，期望
从早期进行血浆交换疗法。
[0007]如上所述，在急性期的治疗中，目前对于在多发性硬化症或视神经脊髓炎显示有用性的治疗法，仅累积了基于其可能性的病例报告。另外，现状是与急性期的视神经脊髓炎有关的有效治疗药尚未上市。
[0008]RGM(repulsive guidance molecule)是最初被鉴定为视觉系统的轴突诱导分子的膜蛋白(非专利文献13)。已知RGM家族中包含称为RGMa、RGMb和RGMc的3种成员(非专利文献14)，且至少RGMa和RGMb以相同的信号转导机制发挥作用(非专利文献15)。RGMc在铁代谢中发挥重要的作用。
[0009]根据其后的研究，明确了RGM具有诱导爪蟾(XenoPus)和鸡胚胎的轴突和形成板层，以及控制小鼠胚胎的头部神经管的闭合等功能(非专利文献16)。在专利文献1中公开了含有抗RGM中和抗体作为有效成分的轴突再生促进剂。
[0010]除发育阶段的功能之外，还由于在成年人类和大鼠的中枢神经系统损伤后再表达，以及在大鼠中，RGMa抑制会使脊髓损伤后的轴突生长亢进、促进功能恢复(非专利文献17)，因此，认为RGMa是中枢神经系统损伤后的轴突再生抑制物质。作为中和RGMa的具体的抗体，记载于例如专利文献2(例如5F9、8D1)、专利文献3(例如AE12
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1、AE12
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1Y)以及专利文献4(例如r116A3、r70E4、r116A3C、rH116A3)。
[0011]另外，已知抗RGMa中和抗体对抑制视神经脊髓炎发病具有效果(非专利文献18)。
[0012]如此，对于中枢神经系统损伤，已明确RGMa的作用，且已知对抑制视神经脊髓炎发病的效果，特别是尚未鉴定出RGMa参与急性期的视神经脊髓炎的治疗，且尚未知晓该治疗药。
[0013]现有技术文献
[0014]专利文献
[0015]专利文献1：国际公开WO2005/087268号
[0016]专利文献2：国际公开WO2009/106356号
[0017]专利文献3：国际公开WO2013/112922号
[0018]专利文献4：国际公开WO2016/175236号
[0019]非专利文献
[0020]非专利文献1：Lancet 364:2106
‑
2112,2004
[0021]非专利文献2：J Exp Med 202:473
‑
477,2005
[0022]非专利文献3：J.Clin.Immunol.3582,129
‑
135(2012)
[0023]非专利文献4：Journal of the Neurological Sciences 306(2011)183
‑
187
[0024]非专利文献5：Neurology 66:1485
‑
1489,2006
[0025]非专利文献6：Lancet Neurol 6:805
‑
815,2007
[0026]非专利文献7：Curr Treat Options Neurol 12:244
‑
255,2010
[0027]非专利文献8：Neurology 53:1107
‑
1114,1999
[0028]非专利文献9：Magn Reson Med Sci 7:55
‑
58,2008
[0029]非专利文献10：Tohoku J Exp Med 215:55
‑
59,2008
[0030]非专利文献11：Neurology 63本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种急性期的视神经脊髓炎的预防或治疗剂，包含RGMa抑制物质。2.根据权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，RGMa抑制物质为抗RGMa中和抗体。3.根据权利要求2所述的预防或治疗剂，其中，抗RGMa中和抗体为人源化抗体。4.根据权利要求2或3所述的预防或治疗剂，其中，抗RGMa中和抗体为识别选自序列号16、序列号36、序列号37、序列号38和序列号39中的氨基酸序列的抗体。5.根据权利要求2～4中任一项所述的预防或治疗剂，其中，抗RGMa中和抗体为选自下述(a)～(l)中的抗体：(a)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号5中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号6中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号7中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号8中记载的氨基酸序列的HCDR1、包含序列号9中记载的氨基酸序列的HCDR2和包含序列号10中记载的氨基酸序列的HCDR3，(b)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号11中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号12中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号13中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号14中记载的氨基酸序列的HCDR1、包含序列号15中记载的氨基酸序列的HCDR2和在氨基酸序列中包含SFG的HCDR3，(c)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号17中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号18中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号19中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号20中记载的氨基酸序列的HCDR1、包含序列号21中记载的氨基酸序列的HCDR2和包含序列号22中记载的氨基酸序列的HCDR3，(d)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号23中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号24中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号25中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号26中记载的氨基酸序列的HCDR1、包含序列号27中记载的氨基酸序列的HCDR2和包含序列号28中记载的氨基酸序列的HCDR3，(e)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号31中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，(f)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号35中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，(g)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号40中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列
的HCDR1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，(h)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号41中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，(i)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号42中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，(j)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号43中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，(k)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号44中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，以及(l)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和包含序列号45中记载的氨基酸序列的LCDR3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3。6.一种视神经脊髓炎的疼痛症状的预防或治疗剂，包含RGMa抑制物质。7.根据权利要求6所述的预防或治疗剂，其中，RGMa抑制物质为抗RGMa中和抗体。8.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：山下俊英，糸数隆秀，片冈裕敏，平田武史，岩本祥佑，佐佐木淳，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：